基于“自噬”抵当汤治疗脑出血机理研究进展*

吴子菁 王 健*

长春中医药大学中医学院，吉林 长春 130117

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外伤性所致的脑实质内的自发性出血，占全部脑卒中比率的 10%～15%[1-2]，虽然在过去的10年里ICH死亡率有所下降，但3个月内的病死率为 20%～30%[3-4]，约 40%的存活患者遗留明显残疾[5]，给患者及其家属、社会带来了沉重的负担。因此，ICH作为一种严重影响人类健康的疾病引起了全世界的广泛关注。

目前中医药治疗ICH的优势逐渐被重视，临床报道较多，活血化瘀法抵当汤的应用，给ICH急性期的治疗带来了新的曙光，并在改善ICH患者临床症状、降低神经功能缺损程度、促进血肿吸收等方面具有突出的疗效[6-8]。

1.1抵当汤可通过凋亡信号通路调节自噬

对于ICH自噬作用的通路，有专家通过在体内和体外实验研究中证明，自噬在ICH模型中造成的神经损伤可能与NF-κB 通路的调节有关[9]。对抵当汤的研究表明，可通过抑制NF-κB通路的激活来减轻DM模型大鼠的心肌炎症反应[10]。

除此之外，在治疗上，Wu Z 等[11]研究发现在大鼠ICH 模型中注射米诺环素可以显著减少ICH 后脑损伤，根据注射米诺环素后beclin1、LC3II /I、caspase-3 /8 均被抑制，推测其保护作用与抗自噬和抗凋亡有关。抵当汤脑脊液对经Aβ25～35老化处理的海马神经元AD细胞模型Bcl-2、Bax的mRNA表达有影响[12]。

实验证实破血化瘀法可通过干预Bcl-2、Bax等凋亡相关基因家族的表达来抑制脑出血大鼠血肿周围组织细胞凋亡的发生，从而减轻ICH大鼠血肿周围组织的损伤[13]。

1.2抵当汤可通过保护神经调节自噬

与此同时，也有研究表明早期的适度的自噬具有神经保护作用。自噬是一种溶酶体参与的细胞代谢途径，自噬的适度激活可使受损的细胞器和错误折叠的蛋白质被降解和回收，以维持细胞正常稳态。据研究证实，ICH后可产生大量活性氧自由基，进而激活自噬，吞噬氧化应激产物，减轻ICH 后脑损伤[14]。另有研究表明可以通过BECN1 和ATG5 激活小胶质细胞自噬为ICH 提供保护作用[15]。不仅如此，有文章显示自噬的保护作用，与大脑损伤的不同部位有关[16]，有学者利用脑卒中的动物模型，评估自噬在大脑皮层和海马区的神经保护作用[17]。结果发现海马区和大脑皮层之间的自噬标记存在显著差异。在造模后的3 h内，自噬体和自噬通量在大脑皮层中有所增加。在海马区未观察到明显增加。Chang P 等[18]在研究中还首次证明了抗坏死性凋亡的抑制剂-1 能够抑制细胞凋亡和自噬，从而发挥ICH 后神经保护作用。以上研究证实了自噬在ICH 中的破坏作用，并指出有效的抑制自噬，可以发挥神经保护作用。

实验研究表明，抵当汤为主方的药物能够明显改善ICH大鼠神经功能缺损、促进血肿吸收、降低脑含水量；通过下调p-eIF2α及CHOP蛋白的表达[19]，抑制与细胞凋亡相关的信号通路的活化，从而抑制过度的内质网应激损伤，对脑出血半暗带区的神经细胞有保护作用，从而减轻凋亡[20-21]。仇志富等[22]利用补阳还五汤灌药研究自噬在ICH中的作用发现，补阳还五汤能够通过CXCR4- PI3K 信号通路激活自噬，起到脑保护作用。还有研究表明，有研究表明IL-33通过抑制炎症、凋亡和自噬作用，在胶原酶诱导的ICH模型中提供神经保护[23]

目前为止，自噬的激活在 ICH 中扮演怎样的角色仍是未知数。自噬的激活对于神经系统来说，可能是一把“双刃剑”，适度激活能清除体内异常蛋白质，在细胞代谢稳态的维持发挥重要作用，而自噬过度激活，可诱发自噬性细胞死亡，加重细胞损伤。而随着对脑血管疾病中自噬研究的深入，逐步利用其保护作用而不影响其正常生命活动，为脑血管疾病提供新的治疗靶点和策略。

讨论

国内中医药工作者对中风病的系统研究开展了三十余年，形成了《中风病诊断与疗效评定标准》，使其诊断及治疗走向规范，对ICH的科研及临床都起到了巨大的推动作用。抵当汤出自东汉医圣张仲景所著《伤寒杂病论》，由桃仁、大黄、水蛭、虻虫4 味药物组成，为治疗蓄血证之经典方剂，具有逐瘀攻下、通络活血之功效。水蛭味咸、苦，性平；虻虫味苦，性寒。二药俱入肝经。成无己《注解伤寒论》云：“苦走血，咸胜血，虻虫、水蛭之咸苦以除蓄血。”所以该方以水蛭为君，虻虫为臣，两药相协，专攻久新之蓄血，除瘀热互结之坚积。桃仁味苦、甘，性平，入心、肝、大肠经；大黄味苦，性寒，入脾、胃、大肠、肝、心经。成无己谓：“甘缓结，苦泄热，桃仁、大黄之苦，以下热结。”桃仁甘润，能破瘀润燥，为佐；大黄泻热通腑，并能导邪从大肠排除，为使。诸药相合，乃集活血化瘀药之大成，是破血、逐瘀、通络之峻剂。

近年来，世界医学工作者对ICH的治疗展开了深入的探索，在临床实践中，ICH 的治疗主要围绕在清除血肿和保护血肿周围脑组织两方面，灶周组织损伤及保护机制的研究是目前ICH领域研究的热点。自噬(autophagy)与 ICH 灶周组织的损伤及保护密切相关，ICH 后自噬可被显著激活，最终对周边造成明显的组织毒性，具有细胞杀伤作用，并在ICH早期引起脑水肿，后期则导致脑萎缩。所以，自噬作为ICH损伤的始动环节，调控血肿周围各种神经细胞的自噬是治疗ICH的关键。

综上所述，自噬与ICH预防及预后密切相关，抵当汤对ICH有确切疗效，自噬与ICH发生发展及抵当汤治疗ICH在机理方面有相通的作用，比如调节凋亡通路，保护神经等，为以后研究提供参考。