基于无菌医疗器械安全性的环氧乙烷解析探讨

山东省食品药品监督管理局审评认证中心 （山东 济南 250014）

内容提要：环氧乙烷灭菌是无菌医疗器械常用的灭菌方式，其具有室温下易挥发的特性，检测也具有不可再现的特性。环氧乙烷可以杀灭微生物，对人体本身也有毒害作用。文章介绍环氧乙烷灭菌的原理及检测相关标准，并对影响环氧乙烷解析的参数进行梳理和归纳，为医疗器械生产企业和监管人员提供参考。

一次性无菌医疗器械产品大多采用环氧乙烷灭菌，体内植入性导管、血液透析等长期接触或者持久接触人体的医疗器械还应考虑多次使用的累加次数和作用时间。环氧乙烷可以杀灭微生物，但也可以使从细菌到哺乳动物的活体组织发生突变，损坏染色体，可诱发白鼠的淋巴系统、脑、肺、连接组织、子宫和乳腺等生癌。对于长期接触环氧乙烷灭菌器械的人员，有研究显示，有增加患淋巴造血系统癌症和女性乳腺癌的风险。因此，无菌医疗器械的风险控制，不仅应当严格把控原材料、生产过程污染、生产工艺、灭菌过程，且应当进行环氧乙烷残留的严格控制。

近年来，国家医疗器械监督抽检、各省医疗器械监督抽验中环氧乙烷残留量不符合标准规定时有发生。医疗器械环氧乙烷残留量问题越来越引起人们的广泛重视。因此，环氧乙烷残留量关乎无菌医疗器械安全性。本文综合已经发布的相关标准和法规要求，为环氧乙烷解析验证提供指导。

1.环氧乙烷灭菌概述

1.1 环氧乙烷灭菌原理

环氧乙烷通过蛋白质和核酸分子中的疏基（-SH）、氨基（-NH2）、羟基（-COOH）和羟基（-OH）等作用位点的烷基化作用杀灭微生物。此外，环氧乙烷还能抑制微生物各种酶的活性，如磷酸脱氢酶、胆碱脂酶及其他氧化酶等，阻碍微生物正常代谢过程的完成，致其死亡[1]。

1.2 环氧乙烷残留量检测

由于环氧乙烷具有毒性，所以经过环氧乙烷灭菌后的产品环氧乙烷残留量应当控制在一定的范围之内，并测定环氧乙烷残留量。随着检测技术的发展，环氧乙烷灭菌残留量的分析方法已有详细的标准，GB/T16886.7-2015《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》规定了医疗器械单位产品上的环氧乙烷残留量的最大允许限量，而GB/T14233.1-2008《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法》给出了环氧乙烷残留量的测定方法。环氧乙烷残留量检测主要有比色分析法和气相色谱法两种方式。有些产品标准直接规定了环氧乙烷残留量的检测方法，比如GB19082《医用一次性防护服技术要求》中直接规定测定方法为气相色谱法，生产企业在进行出厂检测时就不能使用比色分析法替代。

由于环氧乙烷具有室温下易挥发的特性，环氧乙烷残留量的检测具有不可再现的特性，连续两次的环氧乙烷残留量检测都有可能得到不同的检验结论，因此，生产企业在产品生产过程中的解析验证就显得尤为重要。

2.环氧乙烷解析验证

环氧乙烷解析过程是环氧乙烷灭菌过程的一部分，是指产品中吸收和吸附的环氧乙烷及其反应产物被解析吸附至预定水平的过程。环氧乙烷解析是一个相对复杂的过程，解析速率与解析环境、灭菌过程、产品本身的材质和结构等诸多因素有关系。

2.1 自然解析与强制解析

环氧乙烷解析过程分自然解析与强制解析两种形式。自然解析是指将灭菌后的产品置于通风条件良好的解析房间中，通过一段时间使残留在产品和包装中的环氧乙烷自然挥发至空气中。强制解析是指将产品放置于解析库内，通过提高环境温湿度，从而提高环氧乙烷的活性，使之较快地从产品中挥散出来，并按时对空间内的空气进行置换，创造一切适宜环氧乙烷解析的条件。

不论是采用自然解析的方式还是强制解析的方式都需要进行解析验证。国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告（国家食品药品监督管理总局公告2015年第101号）[2]中明确规定“如灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理方法”。但在实施过程中，环氧乙烷灭菌医疗器械的解析验证往往是生产企业生产过程和监管人员监管过程中容易忽略的问题之一。在进行解析验证时，往往只记录解析时间，忽略其他参数变化对环氧乙烷解析的影响，造成最终出厂的产品不符合标准要求。

2.2 影响环氧乙烷解析的参数

医疗器械在生产和设计时应考虑选择合适的材料和灭菌工艺，以使残留量降至最低，保证对患者的危害降至最小。同时，在产品生产和检验过程应当考虑各种因素对于最终产品环氧乙烷残留量的影响。

2.2.1 产品本身的材质、结构

医疗器械不同的原材料吸收、保持、释放环氧乙烷的能力有明显的差异。当环氧乙烷开始向2-氯乙醇转化时，不同材料制成的相似器械其残留量的分布也会有不同。比如，材料如可以释放氯离子，就会对形成的2-氯乙醇的浓度有影响。对于环氧乙烷的吸收量，天然橡胶和涤纶树脂最多，聚氨酯、聚氯乙烯次之，聚乙烯最少。

不同结构组成的医疗器械，吸收、保持和释放环氧乙烷的能力也不相同。对于内部结构复杂的产品，其环氧乙烷的释放难于结构简单的产品。

2.2.2 包装材质、包装式样和内装物密度

各种包装材料对环氧乙烷气体残留的透过能力有差异。初包装的密度以及运输包装的密度也会对环氧乙烷气体残留产生影响，包装密度越大，透气性越差。所以，选择合适的包装材料十分重要。实践证明，透析纸的包装是目前通透性能最好的包装，既利于灭菌气体的穿入，又便于其逸出。其他材质的包装袋可以被环氧乙烷气体穿透，但应采用一个经过验证的抽真空过程，以利于环氧乙烷气体逸出。

2.2.3 灭菌循环的参数

影响环氧乙烷残留量的最直接因素是环氧乙烷灭菌过程中注入环氧乙烷的浓度、灭菌温度、湿度、时间等灭菌过程关键参数。环氧乙烷注入量越大，作用期间温湿度越高，作用的时间越长，环氧乙烷的残留量也会越大。所以，环氧灭菌过程中的气体浓度以及灭菌温度、湿度和时间发生变化应当重新进行环氧乙烷解析验证。其他参数变化，应当视情况进行解析验证或提供灭菌参数变化不对产品环氧乙烷残留量造成影响的合理证明性资料。

2.2.4 解析期间的环境条件

研究表明部分材料解析环境的温度每增加10℃，解析时间可减少二分之一[3]。当样品贮存于自然解析环境中，解析验证应考虑不同季节的温度、湿度、风向差异，选择温湿度、风力最低，风向集中的样品进行解析周期的验证。当样品贮存于强制解析环境中，解析的温湿度、风量、风向是确定的条件，变化条件是产品本身的条件，如包装条件、产品材料等。

2.2.5 解析时间

环氧乙烷解析验证的根本目的是在产品本身的材质及结构、包装材质以及包装式样和内装物密度、灭菌循环的参数、解析期间的环境条件等因素确定的情况下，确定环氧乙烷的解析时间。即产品灭菌完成后至环氧乙烷残留量合格放置的时间。可以通过绘制产品灭菌后环氧乙烷残留量随时间变化的曲线确定解析时间，例如绘制产品灭菌后相同间隔时间点（如间隔48h、24h或更短时间）的环氧乙烷残留量随时间变化的曲线。

2.2.6 检测样品的典型性

应当注意的是，用于残留量分析的样品应能真实代表产品，当选择样品时，也应当注意诸多影响因素。抽取样品时，应当在最不利于环氧乙烷解析的产品中抽取检验样品，如距离解析环境中温湿度传感器最远的易聚集环氧乙烷的下风方向。当产品灭菌、解析完成后，应当在同一灭菌批中抽样检测环氧乙烷残留量，并规定解析完成后待检样品运输条件、储存时间和环境，采取预防措施，将运输条件和实验室条件对试验样品的影响降至最低。

3.小结

正确分析环氧乙烷灭菌产品的解析周期，就必须确认影响残留量的各种因素。应当通过分析典型性的“最坏情况”，掌握同类医疗器械产品的环氧乙烷解析条件。环氧乙烷从特定的医疗器械及包装中向外扩散的速度具有充分的试验依据，相近的原材料、生产工艺、接触人体性质的医疗器械可以归为同族。同族医疗器械产品，应当在产品分类、结构及与人体接触性质、原材料、初包装、灭菌条件等相似的产品，而代替产品系列中的每一种产品。

当解析过程中的影响环氧乙烷解析的因素有改变时，应当充分分析这些变化对于产品环氧乙烷残留量的影响，重新绘制环氧乙烷残留量随时间变化的曲线，以确保产品的环氧乙烷残留量有效控制在标准要求限度范围以内。不论是生产企业还是监管人员都应当在风险的前提下，对以上变量进行充分考虑和控制，确保无菌医疗器械产品的环氧乙烷残留量从而保证无菌医疗器械的安全性。