以急性肾损伤为表现的结节病一例

李 捷 沈子妍 金 是 许迅辉 丁小强 刘 红

1 临床资料患者男，26岁，汉族。因“咳嗽3月余，血肌酐升高1月余”于2019年5月22日收入复旦大学附属中山医院肾内科。患者入院前3个月无明显诱因下出现干咳，无呼吸困难与发热，否认呼吸道疾病史，否认结核感染史。1月后咳嗽加重，在本院行血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT，TB)，结果呈阴性。血管紧张素转化酶(ACE)49.8 U/L(正常范围为6.4～86.3 U/L)。胸部增强CT检查结果示：肺门、纵隔多发肿大淋巴结，较大者短径约2.1 cm，部分密度欠均匀，增强后呈环形轻度强化。支气管镜淋巴结穿刺病理学检查示：较多淋巴细胞，部分可疑类上皮细胞和坏死，见小灶肉芽肿性结节。免疫组织化学染色示：角蛋白(-)，细胞角蛋白(-)，CD68(+)，抗酸(-)，网状纤维染色示网状纤维(+)，结核分枝杆菌脱氧核糖核酸(DNA)浓度0.16拷贝/mL，未见真菌菌丝与孢子，考虑结节病。就诊当时，患者血肌酐79 μmol/L，未行进一步诊治。此次患者门诊随访发现肾功能减退，血肌酐172 μmol/L。肾脏超声检查示：左、右肾长径为107和110 mm，未见肾盂分离，未见团块和占位。拟诊为急性肾损伤(AKI)收入院。入院后实验室检查示：血红蛋白133 g/L，尿素5 mmol/L，血肌酐151 μmol/L，尿酸462 μmol/L，钙2.43 mmol/L，两次24 h尿蛋白定量分别为0.2和0.26 g，24 h尿钙2.88 mmol，血补体、免疫球蛋白水平、自身抗体指标均未见异常，乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷综合征等传染病相关指标均为阴性。肾脏活组织病理学检查示：全片可见23个肾小球，肾小球毛细血管袢开放良好，形态结构大致正常，肾小管间质病变重度，>75%的小管结构被破坏，间质纤维化(++)，大量炎症细胞浸润，大量肉芽肿样结构形成，由上皮细胞、朗格汉斯细胞构成，伴淋巴细胞、浆细胞浸润，可见少量嗜酸性粒细胞，血管未见明显异常。免疫荧光C3呈颗粒状在肾小球系膜区节段分布。免疫组织化学染色示：CD68染色呈阳性(阳性细胞50～60/高倍视野)，结核菌聚合酵素连锁反应呈阴性。抗酸染色呈阴性。网状纤维染色可见肉芽肿结节内网状纤维增生。电子显微镜观察示：可见1个肾小球，上皮足突部分融合伴部分微绒毛形成。灶性小管萎缩、间质纤维化，间质内较多炎症细胞浸润。病理诊断：非干酪性肉芽肿样病变。见图1。

根据患者无明显蛋白尿、血尿、高钙血症，但有AKI的临床表现；结合其肾脏穿刺活组织病理学检查为肾间质非干酪样肉芽肿病变、间质性肾炎，故该患者结节病、肾损伤诊断明确。

住院期间予患者静脉注射甲泼尼龙360 mg×3 d的冲击治疗，序贯口服泼尼松60 mg，1次/d，治疗1个月后患者较大的纵隔淋巴结长径由2.1 cm缩至1.8 cm，血肌酐降至108 μmol/L，血钙水平始终维持在正常范围(2.15～2.55 mmol/L)。但当患者泼尼松口服剂量减至40 mg，1次/d时，血肌酐由100 μmol/L逐渐升高至120 μmol/L；后将泼尼松加量至45 mg，1次/d口服。经随访，患者血肌酐下降不显著，且持续使用泼尼松后体重增加、痤疮明显，遂减少泼尼松口服剂量，加用硫唑嘌呤50 mg，1次/d，后增至2次/d。随访期间，患者血肌酐值和肺部病灶均较稳定。随访指标与诊治情况见表1。

A 肾间质大量肉芽肿样结构形成，由上皮细胞、朗格汉斯细胞构成，伴淋巴细胞、浆细胞浸润(H-E染色，×200) B 肾小球结构大致正常，小管结构被破坏，间质肉芽肿样结构形成(过碘酸-希夫反应染色，×200) C 肉芽肿样结构内可见朗格汉斯细胞(免疫组织化学CD68染色，×200) D 可见肉芽肿结节内大量杂乱排列的网状纤维(网状纤维染色，×200)图1 肾脏穿刺活组织病理学检查

表1 患者随访指标与诊治情况

2 讨 论结节病是一种以非干酪性肉芽肿为特征的多系统受累疾病，发病原因至今未明。目前认为，感染、免疫、遗传等因素均为结节病可能的发病机制[1]。结节病于1889年由挪威医生Boeck首次报道，当时被称为皮肤良性类肉瘤，直至1940年被正式命名。结节病可侵犯全身各个组织与器官，以肺部受累最为常见(>90%)；在肺外，可累及皮肤、胃肠道、肝脾、心血管、眼、神经系统、内分泌与生殖系统、外分泌腺等多个组织或系统，而肾损伤较为少见(1%～20%)[2]。

肾结节病患者临床表现主要为高钙尿症(约40%～62%)或高钙血症(约10%～17%)，也可表现为肾病综合征、镜下血尿、无菌性白细胞尿、梗阻性肾病，甚至进展至终末期肾病；其病理表现则以肉芽肿间质性肾炎为主，其次可见高钙所致的肾小管损伤，同时也可并发各种肾小球疾病。本例结节病患者累及肺部与肾脏，临床表现为肺结节病与AKI，肾穿刺活组织检查病理结果确诊为以非干酪性肉芽肿样病变为主的结节病和肾损伤。

结节病相关肾损伤最为典型的病理表现是以非干酪性肉芽肿样为特征的肾小管间质病变。Mahévas等[3]报道了47例伴有肾功能损伤的结节病患者资料，其中，37例(79%)为肉芽肿间质性肾炎。少数结节病患者表现为肾小球病变，临床表现可见轻、中度的蛋白尿与镜下血尿，病理诊断可囊括膜性肾病、IgA肾病等，部分患者最终可进展成终末期肾病。McCoy等[4]报道了6例结节病性肾小球肾炎，其中5例患者有肾病综合征表现，病理学表现为膜性肾病或局灶性肾小球硬化，3例最终发展为尿毒症。结节病相关肾损伤临床表现也常出现高钙血症、高钙尿症，发病机制为肉芽肿与激活的巨噬细胞可合成1-α羟化酶，加快1,25-二羟维生素D3的合成，反馈性降低甲状旁腺激素水平，使钙负荷增加，间接引起高钙血症、尿钙增加[5]。若患者的临床表现为AKI，则肾脏病理改变并不单一。Shah等[6]回顾了21例结节病伴AKI患者的肾穿刺结果，其中，仅4例(19%)表现为肉芽肿间质性肾炎，另有4例(19%)表现为膜性肾病或糖尿病肾病。因结节病肾脏受累的形式有高钙性肾病、肉芽肿间质性肾炎、肾小管功能障碍、肾小球肾炎等，故肾结节病患者的肾脏超声检查见泌尿系结石、肾脏钙化，在慢性肾病时可表现为双肾萎缩、皮质回声增强等，PET-CT检查见氟化脱氧葡萄糖(FDG)代谢摄取异常。本例患者以呼吸道症状起病，根据其胸部CT与淋巴结活组织检查结果，考虑诊断为肺结节病，当时患者的血肌酐值处于正常范围。起病3个月后，出现AKI的临床表现：血肌酐升高，伴少量蛋白尿，其中24 h尿白蛋白为69.8 mg，尿IgG为1.75 mg，尿α1微球蛋白为22 mg，尿β2微球蛋白为2.68 mg，尿转铁蛋白<5.5 mg，低分子量蛋白质稍高，提示肾小管间质受累，不伴有血尿与钙盐代谢异常，甲状旁腺激素水平正常。临床无高血压和其他肾外表现，亦无其他疾病史。肾脏超声检查未见肾脏明显缩小、结石、团块等，肾穿刺活组织检查证实为间质非干酪性肉芽肿样、急性间质性肾炎。肉芽肿中的上皮样细胞、多核巨细胞、巨噬细胞可分泌ACE，故ACE可反映结节病的活动度，以及患者对治疗的反应。ACE高于正常上限的1.5倍可怀疑结节病，而本例患者血ACE水平正常，应认识到ACE对结节病的诊断意义有限。

糖皮质激素是肾结节病的首选治疗药物。对于肉芽肿性肾病，糖皮质激素治疗的效果明确，尤其是在早期，尚未形成肉芽肿的间质性肾炎阶段。通过治疗后，肾功能可很快恢复正常。对于高钙性肾病，糖皮质激素治疗可降低1,25-二羟维生素D3水平[5]，抑制肠道对钙的吸收和肾小管对钙的重吸收，从而降低血钙、尿钙水平。对于结节病性肾小球肾炎，无论是膜性肾病或增生性肾小球肾炎，糖皮质激素均可减少蛋白尿，改善肾功能。建议糖皮质激素用量为0.5～1.0 mg/kg，治疗6～12周，随后缓慢减至维持剂量10～20 mg/d，并至少持续9～12个月[7]。糖皮质激素减量太快、过早停药(<6个月)或初始剂量<20 mg/d易复发，部分患者需要长期的低剂量糖皮质激素维持治疗。80%患者在开始治疗后的2～3个月内血肌酐逐渐降至正常水平，但长期随访血肌酐有回升趋势。糖皮质激素抵抗的患者可考虑加用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、咪唑立宾等免疫抑制剂。近年亦有使用抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(英夫利西单抗)治疗结节病的报道[8-9]。本例患者初始治疗时，对糖皮质激素有反应，但减量过程中出现血肌酐水平反弹的现象，且治疗中不能耐受糖皮质激素的不良反应，遂加用硫唑嘌呤，并予糖皮质激素减量。随访期间，肾功能水平较稳定，肺部病灶较前缩小。

综上所述，结节病相关肾损伤较罕见，其发病机制、临床表现多样，且早期诊断极其重要。对于肺结节病等以其他系统受累起病的患者，临床医师应对肾损伤保持高度警惕，并对血钙、尿钙水平加以重视。对于结节病肾脏受累的患者，建议行肾穿刺活组织检查明确病理类型与病变范围，以制订相应治疗方案，指导个体化诊疗。糖皮质激素和免疫抑制剂是目前较为有效的治疗方式，药物的治疗反应可从患者肾功能、尿蛋白、ACE、甲状旁腺激素、血钙、血1,25-二羟维生素D3水平等多方面进行随访、评估。对于治疗过程中出现无法解释的血尿、蛋白尿、血肌酐水平升高等现象，应考虑合并其他原因的肾脏受累，建议重复行肾脏活组织检查以明确新发因素。