难治性结节病的诊治

熊伟 郭雪君 韩锋锋 刘松

结节病是一种病因不明的多系统疾病，常常在多个器官特别是肺和纵隔淋巴结形成非干酪样肉芽肿。在约半数患者中，该疾病具有自限性。对于无法自愈的患者，治疗方案通常可划分为四线。肾上腺糖皮质激素常常被选作治疗结节病的一线治疗药物。对于对激素治疗反应不佳或难以耐受的患者，则需要考虑应用二线治疗方案如甲氨蝶呤等药物。而当结节病患者在接受一线及二线治疗后仍不能达到令人满意的疾病控制，或无法达到糖皮质激素的减量或停用，则被认为是难治性结节病。对于难治性结节病患者来说，三线治疗如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂的疗效目前已被随机对照试验证实。此外，近年来，几种结节病四线治疗的免疫抑制剂如利妥昔单抗、托珠单抗、JAK抑制剂以及长效促肾上腺皮质激素等药物的疗效在一系列难治性结节病研究中也有相关报道。本文在此就难治性结节病的诊疗作一综述。

一、结节病概述

自从大约130年前被认识以来，结节病一直是一种病因不明的以非干酪样肉芽肿组织浸润为特征的多系统疾病。该疾病全球各地均有发生，影响所有的种族及各年龄段的人。大约70%的患者年龄在25～45岁之间。而在欧洲和日本，发病率的第二个高峰则出现在50岁以上的妇女中。该病的患病率约为4.7～64 / 10万人，发病率为1.0～35.5 / 10万人。其中，北欧人和非裔美国人的发病率最高，日本人的发病率最低。男女比例约为1.20 ∶1.75[1-2]。

结节病患者的临床病程各不相同。其中，半数患者在2年内会自愈，余下的患者经治疗后5年内多数会痊愈。不同的疾病病程导致结节病被分为急性结节病表型(≤2年)和慢性结节病表型(≥3～5年)两种表现型[3-4]。 结节病目前尚无根治的方法，治疗只能改变肉芽肿的进程及其临床表现。结节病需要治疗的指征通常包括：结节病累及心脏、神经系统或肾脏系统;局部治疗无效的眼结节病；出现顽固性咳嗽及劳力性呼吸困难的肺结节病；喉或鼻型结节病；严重的肝脏结节病；恶性高钙血症；肺功能逐渐恶化。出现上述指征时首选使用糖皮质激素治疗。而当患者有激素禁忌症，或出现激素抵抗，或激素需要减量，或因严重的心脏及中枢神经系统结节病对激素耐药时，则需要使用免疫抑制药物治疗[2,5]。

判断结节病患者治疗后的临床疗效及临床缓解的客观依据，主要因患者结节病器官累及的不同而异。对于肺结节病而言，用力肺活量(FVC)是最常使用的指标，通常FVC上升10%以上提示患者病情有所改善[6]。对于心脏结节病而言，心脏彩超左心室射血分数的改善和PET/CT上18氟脱氧葡萄糖摄取的下降提示治疗有效[7-8]。对于中枢神经系统结节病而言，结节病肺外器官严重度评估标准是最常用的临床疗效评估指标[9]。而视力改善，皮损面积减小，耀斑减少，及激素可以减量，是眼结节病与皮肤结节病病情缓解的指标[10-11]。

难治性结节病的诊断及鉴别诊断

大约有10%的慢性结节病患者在使用激素及至少一种免疫抑制药物后仍然疗效欠佳，病情仍处于活动期，无法达到临床缓解，这种结节病在治疗后病情仍有进展的情况，则称之为难治性结节病[12]。难治性结节病至今尚无统一的具体诊断标准，目前认为在同时使用糖皮质激素和二线的免疫抑制剂等治疗后，当激素减量至10 mg/d以下时，患者结节病病情无法达到临床缓解时则可考虑为难治性结节病[5]。

难治性结节病相关的病理生理学机制及基因学特征目前尚不明确。一些现有的文献对其可能的鉴别诊断进行了相关的研究总结。患者出现难治性结节病时通常要排除以下几种情况。

一、结节病的诊断不准确

结节病的诊断通常是建立在排除了其他肉芽肿性疾病之后的组织活检病理结果提示非干酪样肉芽肿的证据之上。然而多种肉芽肿疾病及其病理表现与结节病非常相似。与肺结节病相鉴别的其他疾病通常包括：结核病和分枝杆菌感染、霍奇金病和非霍奇金病、淋巴瘤、组织胞浆菌病、球孢子菌、曲霉病、尘肺、过敏性肺炎、药物反应、肉芽肿多血管炎病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。与肺外结节病相鉴别的其他疾病通常包括：结核病和分枝杆菌感染、布鲁氏菌病、梅毒、弓形体病、真菌感染、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、肿瘤相关的结节样反应、克罗恩病，原发性胆汁性肝硬化、药物诱导的结节病、常见的各种免疫缺陷等[2,5]。

因此，当患者符合难治性结节病的标准时，首先必须要重新审视患者结节病诊断的准确性是否可靠。对此，可以首先使用世界结节病及其他肉芽肿疾病协会的结节病器官评估工具对患者结节病诊断的可能性进行评估，评估结果分为高度可能，很可能，可能三种[13]。另外，也可以利用近年来被提出的结节病诊断评分来协助确定患者结节病的诊断[14]。其次，对于难治性结节病患者，强烈建议临床医生再次给予患者组织病理学检查，以及微生物学分析，包括标准染色和培养及特异性聚合酶链反应分析等[5]。

二、患者治疗依从性差

当给予结节病患者糖皮质激素联合二线免疫抑制剂治疗时，通常多数患者都会对治疗反应良好，故而对于难治性结节病患者来说，除了考虑患者结节病的诊断是否有误之外，最主要的就是要排除因患者依从性差而导致的临床疗效欠佳、无法达到临床缓解甚至病情进展的可能性。通常对于接受二线免疫抑制剂治疗的患者，检测患者的羟基氯喹水平、硫唑嘌呤代谢物及霉酚酸酯浓度，就可以很容易地明确患者的接受治疗的依从性[5]。

三、结节病的并发症对激素治疗无反应

对于一些糖皮质激素疗效欠佳的结节病患者，激素不能改善病情的真正原因，往往是因为患者的一些与活动性肉芽肿无关的并发症无法得到改善从而影响了总体的治疗效果，最终导致了临床疗效欠佳[15]。 与结节病相关的一些伴随症状如疲劳及副结节病综合征往往是治疗过程中很大的挑战。另外，小纤维神经病变、结节病肌病和神经病变等并发症，在结节病患者中也非常常见，而糖皮质激素等抗炎药物对此类病变往往无明显疗效。并发症难以缓解在一定程度上又会影响到患者接受治疗的依从性，从而形成恶性循环[5,16]。

难治性结节病的治疗

一般情况下，对于非难治性结节病来说，一线和/或二线治疗方案，通常能取得比较令人满意的治疗效果。而对于难治性结节病来说，如果结节病诊断无误且患者依从性尚可时，则往往需要三线及三线以上的治疗方案才能奏效。

一、结节病一线治疗方案

对于诊断为结节病的患者是否需要治疗、何时开始治疗以及如何开始治疗，目前尚无明确的指南。到目前为止，全身肾上腺糖皮质激素的应用仍然是结节病首选的一线标准治疗方法，然而关于糖皮质激素的剂量和治疗时间，目前尚无公认的方案可循[2]。

对于大多数结节病患者来说，初始治疗通常是给予患者每天20至40mg强的松或等效剂量的激素，在一些危及生命的情况下，如结节病涉及心脏、中枢神经系统和肾脏，或严重的眼结节病，初始剂量可为每天1mg/kg。在持续1至3个月的糖皮质激素治疗后，可以给予患者激素减量。多数学者认为应至少给予结节病患者12个月的糖皮质激素维持治疗，以防止复发，但也有一些学者认为对于急性结节病患者来说，应该在开始糖皮质激素治疗后的6个月内逐渐减少激素到5-10mg/d直至停用，停药后应根据每个患者个体的病情决定治疗方案，而慢性结节病患者，可能需要多年的低剂量糖皮质激素治疗[17-18]。结节病治疗中，糖皮质激素管理的6步经典方案为:1)给予患者初始高剂量糖皮质激素以控制炎症反应；2)给予患者维持剂量糖皮质激素以维持炎症控制及降低激素的毒副作用；3)继续给予患者维持剂量糖皮质激素直到做出激素减量的决定；4)逐渐减少糖皮质激素；5)观察何时出现复发；6)复发后再次开始糖皮质激素的治疗[17]。

在特殊情况下，如危及生命的严重中枢神经系统和心脏结节病，或严重结节病视神经炎，可以考虑使用甲基强的松龙冲击疗法[19]。对于特殊器官受累，有激素使用禁忌症，激素需要减量，以及激素耐药的患者，则需给予激素的替代治疗或附加治疗[2]。

二、结节病二线治疗方案

除了中枢神经系统结节病之外，激素抵抗在结节病中并不常见，而更为多见的是激素依赖，即患者的糖皮质激素无法减量至停药。而通常来说，如果患者肾上腺糖皮质激素维持剂量不能减至10mg/d以下，则提示患者病情控制欠佳[1,2]。在此情况下，则需要使用二线细胞毒药物来进行治疗。

1 甲氨蝶呤

在结节病的激素替代治疗方案中，甲氨蝶呤是唯一一个经过临床随机对照试验验证的药物。 到目前为止，甲氨蝶呤仍然是结节病二线治疗方案的首选[5]。甲氨蝶呤最常用的剂量为每周10～15mg(或0.3 mg/kg/周)。其最大的副作用就是肝脏毒性，尤其是对于本身就具有肝功能异常的患者[2]。

2 抗疟药

对于某些难治性结节病[20]患者来说，氨基喹啉200-400 mg/d可能会有一定的疗效。抗疟药的安全性良好，但仍有少数患者会出现抗疟药肌病、抗疟药心肌病和抗疟药黄斑病等[21]。

3 咪唑硫嘌呤

咪唑硫嘌呤是6-巯基嘌呤的前体，它的免疫抑制作用与对T淋巴细胞的细胞毒性有关[22]。在一项非随机回顾性比较研究中，使用咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤的肺结节病患者的肺总量、第一秒用力肺活量及一氧化碳弥散能力均得到了相似的改善，咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤在肺结节病的治疗中具有相当的疗效[23]。

4 来氟米特

来氟米特是一种通过代谢物对二氢乳酸菌脱氢酶进行选择性抑制的免疫调节剂。在一项回顾性研究中，研究者观察到来氟米特20mg/d对皮肤、眼睛和肺结节病有潜在的疗效[24]。

三、结节病三线治疗方案

对于结节病患者，如果在已经使用了可接受剂量的激素及二线治疗药物后患者的病情仍无法得以控制，即考虑为难治性结节病时，则应该考虑三线细胞因子调节剂治疗方案。在结节病三线治疗中，TNF-α抑制剂是首选的治疗药物。

1 英夫利昔单抗

一系列研究表明英夫利昔单抗对难治性结节病有一定的疗效[13,25]。在一项随机对照试验中，Baughman等人报道，结节病患者经英夫利昔单抗治疗24周后肺功能得到了明显的改善，且英夫利昔单抗对肺外结节病亦有一定的疗效[4]。 Judson等人在一项专门针对肺外结节病的临床试验中也观察到了英夫利昔单抗治疗可获得相同的疗效[25]。在Sarcoidosis Treated with Anti TNF(STAT)研究中，TNF拮抗剂，对约三分之二的患者有效，并可以使得患者泼尼松使用的剂量从23mg/d减少至11mg/d。目前研究表明英夫利昔单抗在肺、皮肤、眼部和多系统结节病中有一定的疗效，其推荐使用剂量通常为于第一周、第二周及第六周每次给予患者静脉注射5mg/kg，而对于肺结节病来说，每次给予患者3mg/kg即可[13]。

2 阿达木单抗

阿达木单抗是另外一种经常使用于难治性结节病的TNF-α抑制剂。对于阿达木单抗来说，建议给予患者首次负荷剂量80～120mg，之后每周给予患者40mg即可[13]。

在一些回顾性研究中，在TNF-α抑制剂使用过程中患者可能会发生一些严重的不良事件，如严重的感染等[13,26-27]。而出现治疗失败时，建议临床医生将TNF-α抑制剂与其他抗炎药物如甲氨蝶呤或糖皮质激素等药物联合使用。联合使用时TNF-α抑制剂的疗效可有所增加。而如果TNF-α抑制剂血清检测水平在正常范围内时，则可考虑由一种TNF-α抑制剂改变为另一种[28]。

四、结节病四线治疗方案

对于三线治疗仍无法获得临床缓解的结节病患者，则需考虑四线治疗。近年来，针对难治性结节病涌现出了一些新的靶向药物，如利妥昔单抗和托珠单抗等，在结节病多重耐药的情况下可以作为备选方案。

1 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种以优先表达在B细胞上的CD20为靶向的单克隆嵌合抗体。研究表明，尽管有可能会导致严重感染等副反应，使用利妥昔单抗对难治性结节病具有一定的疗效[29]。

2 托珠单抗

Semiz等学者发现了成人Still病和结节病的相关性，同时表明两种疾病在重组人源化抗人白介素6 (IL-6)受体单克隆抗体托珠单抗的治疗下病情均得到显著改善[30]。然而，目前尚无确凿的证据支持可以使用托珠单抗治疗结节病。尽管抗IL-6治疗可能是治疗多药耐药性结节病的一种有趣的治疗方法，但确切的疗效仍需进一步的研究来证实。

3 其他的方案

近些年来，包括环孢素A、JAK抑制剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、沙利度胺、优特克单抗、阿巴西普、阿普斯特等药物也被考虑为结节病的四线治疗药物，然而，上述药物对于难治性结节病的疗效仍处于临床试验研究阶段[5]。

五、难治性结节病的辅助治疗

1 长效促肾上腺皮质激素

除了糖皮质激素之外，长效促肾上腺皮质激素是被美国FDA批准可以使用于结节病的药物。对于难治性结节病中，激素耐药或激素使用后出现严重副作用的患者，长效促肾上腺皮质激素似乎是一个很好的糖皮质激素的替代方案[31-32]。然而，有关长效促肾上腺皮质激素治疗结节病的前瞻性随机对照试验仍在进行之中。

2 抗微生物治疗

Drake等学者研究发现左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平对慢性皮肤结节病有一定的疗效[33]，然而，这些研究结果仍需要通过大型临床随机对照试验去证实。

3 对症治疗

难治性结节病后期可能会出现纤维化的表现。最近的一项随机对照试验，评估了尼达尼布对包括纤维化型肺结节病在内的各种肺纤维化的疗效，结果显示尼达尼布可以延缓患者用力肺活量的下降[34]。

对于一些难治性结节病可能会伴随的一些并发症如疲劳、副结节病综合征、小纤维神经病变、结节病肌病、结节病神经病变等来说，糖皮质激素等抗炎治疗往往无明显疗效,此时则需要给予患者一些对症治疗,例如可以给予患者利他林等治疗缓解疲劳等结节病伴随症状[35]。另外可以给予患者静脉免疫球蛋白改善小纤维神经病变[36]、以及结节病肌病[37]。其他措施包括出现高钙血症时，减少钙摄入量，避免日光，下丘脑受累时给予激素替代治疗，出现肺纤维化时可以给予氧疗等[3]。

小 结

现有的观点主张将难治性结节病或耐多药结节病定义为对糖皮质激素和常规的二线细胞毒免疫抑制剂均无反应的结节病。难治性结节病是结节病临床治疗中较为棘手的情况，且目前没有明确的指南可以遵循。然而，在将患者诊断为难治性结节病之前，应该再次审视患者结节病的诊断是否正确，同时评估患者接受治疗的依从性，以及进行结节病药物抗体浓度检测等。目前认为，给予一线糖皮质激素和/或二线细胞毒药物治疗可以控制多数结节病患者的病情。而对于难治性结节病来说，细胞因子调节剂TNF-α抑制剂是治疗中最常用的免疫抑制剂。对于TNF-α抑制剂治疗疗效欠佳的难治性结节病来说，更换TNF-α抑制剂的药物种类，与其他的免疫抑制剂联用，或尝试使用四线靶向治疗往往会取得比较令人满意的疗效。随着新的结节病治疗方法的不断涌现及其疗效的不断证实，难治性结节病这一难题在未来将有希望得以解决。