地塞米松注射液致持久性呃逆1例

黄晓琴，杨学绘，邱菡

患者，男，31岁，体质量52 kg，急性病程，主因精神行为异常伴抽搐3 d入院，表现为情绪激动，胡言乱语，间断出现四肢不自主抽搐、牙周紧闭，行为异常、烦躁不安等。外院查血常规示感染血象，脑电图：轻度异常脑电图，急诊予头孢曲松、阿昔洛韦及丙戊酸钠治疗，患者上述症状有所改善，仍有短时间行为异常发作，今为求进一步诊治于2019年10月16日收入广东省阳西县人民医院神经内科。患者2周前因“咽部不适感、干咳、闭塞”诊断为“感冒”，未具体治疗，现未完全缓解。抽烟10年，每天1包，未戒烟。无饮酒不良嗜好。否认食物、药物过敏史。入院查体：T 36.2 ℃，P 76次/min，R 20次/min，双上肢BP 128/86 mmHg，余未见异常。辅助检查：头部MRI检查：双侧额、顶叶皮层下少许腔隙灶，左侧海马可疑异常信号；超敏C反应蛋白2.4 mg/L，降钙素原0.096 ng/ml。入院诊断：(1)病毒性脑炎？(2)继发性癫痫。患者入院后给予阿昔洛韦抗病毒、丙戊酸钠抗癫痫及维生素B1、甲钴胺片营养神经治疗。应用阿昔洛韦抗病毒治疗2 d，家人仍诉患者夜间有胡言乱语表现，予以短期大剂量地塞米松注射液抗炎治疗。虽大剂量地塞米松作为急性病毒性脑炎的辅助治疗仍存在争议，但鉴于症状较重，同时不排除自身免疫性脑炎的可能，经与家属充分沟通后，加用地塞米松注射液10 mg短期冲击治疗。10月18日起行糖皮质激素冲击治疗，应用激素大约4 h后出现呃逆症状，次日早上仍偶有呃逆；10月19日再输液后呃逆症状加重；10月20日患者呃逆症状持续存在并影响睡眠，加用阿普唑仑片0.4 mg镇静助睡眠；10月21日，药师查阅相关文献，呃逆可能为地塞米松引起的药物不良反应，提醒医师注意，一般通过停药或换用其他激素可缓解呃逆症状；医师考虑地塞米松已用4 d，暂不予以停药，并加用巴氯芬对症治疗；10月22日，患者呃逆明显，予以停用激素；10月23日，患者仍诉呃逆，症状同前；10月24日，患者呃逆症状明显好转，偶有呃逆；10月25日，患者未再诉呃逆。

讨 论地塞米松又称为氟米松、氟甲强的松龙、德沙美松，属长效糖皮质激素类药物，其衍生物有氢化可的松、泼尼松等，具有抗炎、抗过敏、抗风湿及免疫抑制作用，被广泛用于临床。同时，其导致的增加感染风险、代谢紊乱、体质量增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等[1]药物不良反应，也已被临床广为熟知。但对糖皮质激素可能引起难治性呃逆现象，虽文献有报道，但临床上认识较少，相关药物说明书、用药指导原则及指南也并未提及其可能引起呃逆。呃逆又称膈肌痉挛，是由于膈肌、膈神经、迷走神经或中枢神经等受到刺激后引起一侧或双侧膈肌的阵发性痉挛，伴有吸气期声门突然关闭，发出短促响亮的特别声音，超过48 h以上即为持久性呃逆[2]，严重影响患者正常的饮食、生活及睡眠。

根据我国药物不良反应监测中心制定的判定原则(因果关系评价方法)：(1)该患者静脉滴注地塞米松注射液约4 h后出现呃逆症状，用药与症状的出现具有合理的时间相关性。(2)虽药物应用相关书籍和地塞米松药品说明书上并未提及地塞米松可引起呃逆，但相关文献表明[3-4]，呃逆是地塞米松的不良反应之一。(3)患者次日再次静脉滴注地塞米松后患者呃逆症状加重。(4)应用激素期间持续存在，停用激素后第3天患者呃逆症状明显好转。(5)不能用药物相互作用(患者出现呃逆症状时应用的药物除地塞米松外，还口服丙戊酸、甲钴胺片、维生素B1、维生素B6及叶酸等药物，这些药物均未发现有致呃逆的不良反应)及患者病情的进展或其他治疗措施解释。因此，该患者出现的呃逆很可能与地塞米松有关。

根据呃逆发生的病理生理，可分为中枢性呃逆和外周性呃逆，中枢性呃逆多见于中枢神经系统疾病，如卒中等；外周性呃逆则与膈神经、膈周围病变和迷走神经受刺激有关，常见于消化系统疾病。最近日本不良药品事件报告数据库的一项研究表明，抗癌药物、激素等均可导致药源性呃逆，其中地塞米松是诱导呃逆作用最强的药物[3]。熊建群等[4]通过检索中国医院数字图书库、中国知网及万方数据中的相关文献发现糖皮质激素导致的药源性呃逆占报道病例大部分，其中地塞米松占66.86%(460/688)。临床应用广泛的糖皮质激素地塞米松口服、肌内注射、静脉滴注致呃逆均有报道，其中最多的是静脉用地塞米松[5]。目前糖皮质激素导致呃逆机制仍不明确，可能的机制有：(1)Dickerman等[5]认为在呃逆反射弧的传出支中存在众多甾体激素类受体，糖皮质激素可能致反射弧中受体的兴奋而引起呃逆。此外，糖皮质激素可降低中脑突触传递的阈值，直接兴奋呃逆反射弧[6]。(2)糖皮质激素可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，从而刺激胃肠道的迷走神经，反射性引起膈肌收缩致呃逆[7]。(3)糖皮质激素可增加人骨骼肌细胞内的钙浓度，可能增加膈肌收缩性导致呃逆[8]。(4)冯冰等[9]报道了一家三代静脉滴注地塞米松导致膈肌痉挛的病例，由此可见地塞米松致呃逆可能具有遗传相关性。

临床上对激素致呃逆的临床表现、治疗及预后仍无统一的定论。一项应用激素的癌症患者的病例对照研究显示，应用激素的患者男性比例远高于女性，提示该不良反应可能具有性别差异[10]。对于呃逆症状的治疗，文献报道多种药物可有效治疗呃逆，包括胆碱能受体阻滞剂、促胃肠动力药、氯丙嗪、加巴喷丁和巴氯芬等[2]，惟一被FDA批准用于治疗呃逆的药物是氯丙嗪。杨强等[11]对地塞米松致呃逆的38例患者进行分析，其中9例患者在停用地塞米松后，未予处理呃逆自行消失；对呃逆不止的29例患者采用药物+中医针灸综合治疗，1～3 d后29例患者呃逆均消失。国外一项随机单盲交叉试验表明，甲泼尼松致呃逆的症状较地塞米松程度低，如患者确需使用肾上腺皮质激素,可考虑用甲泼尼龙,以减轻呃逆症状[12]。另有部分文献报道，中药可有效缓解并控制呃逆症状，如旋复代赭汤[13]。

综上所述，尽管药品说明书及相关用药指南并未提及激素致呃逆的不良反应，但临床药师结合该患者的情况及查阅相关文献，发现患者出现的呃逆症状与地塞米松有关。对于临床上遇到输注激素期间出现的呃逆症状，要高度警惕怀疑为激素的药物不良反应，尤其是静脉滴注地塞米松时；其次，对可疑的激素相关性呃逆，及时停用激素，选择适宜的对症治疗方法，最好采取对症药物及中医中药等综合治疗的方法及时减轻患者呃逆症状，如患者病情需要继续应用激素，可换用甲泼尼龙减轻患者痛苦。