肺细支气管腺瘤1例

崔 娜，祝 峙

患者男性，67岁，于3个月前体检发现右肺结节，近期复查胸部CT平扫+增强示右肺下叶见1枚小结节影，边界清，长径约0.7 cm，建议随访。患者无咳嗽、咳痰及发热等明显临床症状，体温正常。既往史：患者1年前曾行胸腔镜下右肺上叶切除术，病理结果为腺泡型浸润性肺腺癌，术后未行放、化疗。本次因发现右肺下叶结节入院寻求手术治疗。入院后患者一般情况可，完善各项术前检查后行右肺下叶楔形切除，术中冷冻切片病理报告：(右肺下叶肺段)黏液上皮肿瘤，黏液腺癌待排除。

病理检查眼观：楔形切除肺组织，大小8.0 cm×3.5 cm×2.0 cm，距脏层胸膜约0.2 cm见一灰褐色病灶，大小0.7 cm×0.5 cm×0.4 cm，质中，界限尚清，切面灰白色，实性，距最近手术切缘约1.5 cm。镜检：低倍镜下肿瘤与周围肺组织界限尚清，呈腺管状及少量乳头状结构，未见胸膜侵犯。肿瘤间质富于黏液，瘤细胞散在分布于黏液湖中，黏液湖中还可见一些厚壁血管及淋巴浆细胞等慢性炎细胞浸润(图1)；高倍镜下肿瘤由两种细胞构成，腔面细胞为含有纤毛的柱状细胞和黏液细胞，其下层细胞为单层或多层的基底样细胞(图2)，圆形、卵圆形，细胞大小较一致，未见核分裂象。肺手术切缘未见肿瘤累犯。免疫表型：肿瘤腔面细胞TTF-1阳性(图3)，Napsin A阴性，黏液细胞表达MUC-1；基底样细胞p63(图4)、p40呈核阳性，CK5/6胞质阳性，TTF-1核阳性，Ki-67增殖指数低(<1%)。分子检测：肿瘤组织BRAF基因V600E点突变；EGFR、KRAS基因呈野生型；FISH检测ALK基因未发现断裂现象。

病理诊断：(右下叶肺段)细支气管腺瘤(近端型)。

讨论细支气管腺瘤是新近认识的发生于肺周围的良性肿瘤[1]，位于细支气管外的肺实质中，界限清楚，缺乏明确纤维性包膜。肿瘤细胞呈乳头状或沿肺泡壁平坦型生长，由腔面支气管型良性上皮及基底层细胞构成。2002年由Ishikawa[2]首先报道该肿瘤并命名为“纤毛黏液结节乳头状肿瘤”，发现该肿瘤的形态学变化及免疫表型，与近端细支气管到远端细支气管的黏膜上皮细胞变化一致，故建议将该肿瘤命名为细支气管腺瘤。该命名扩展了对纤毛黏液结节乳头状肿瘤的认识，也减少对细支气管腺瘤的误诊及过度治疗。

图1 细支气管腺瘤呈腺管状结构，间质富于黏液，瘤细胞分布于黏液之间 图2 高倍镜下肿瘤腺样结构由两种细胞构成，腔面细胞为含有纤毛的柱状细胞和黏液细胞，其下层细胞为单层或多层的基底样细胞 图3 肿瘤腔面细胞及基底细胞的TTF-1呈核阳性，EnVision法 图4 基底样细胞p63呈核阳性，EnVision法

细支气管腺瘤无明显临床症状，在影像学中表现为实性结节，边界清楚，可见小支气管影，增强扫描实性成分有轻度强化。细支气管腺瘤发病在患者性别上无明显差异，以中老年人居多，肿瘤直径2～15 mm不等，常见于肺远端部位，无肺叶选择性。组织学根据细支气管腺瘤腔面细胞中纤毛细胞和黏液细胞所占的比例，将细支气管腺瘤分为近端型及远端型，近端型有丰富的黏液细胞及纤毛细胞，而远端型黏液和纤毛细胞成分少甚至缺如[3]。本例属于近端型细支气管腺瘤，组织学形态为肿瘤呈乳头状在支气管外生长，形成丰富的黏液及纤毛细胞性微乳头，部分沿肺泡壁平坦生长，其下见单层或多层基底细胞增生，细胞无明显异型性。免疫组化显示肿瘤腔面细胞TTF-1阳性，Napsin A阴性，黏液细胞表达MUC-1；基底样细胞p63、p40呈核阳性，CK5/6胞质阳性，TTF-1阳性，Ki-67增殖指数低(<1%)。TTF-1可以显示分化成熟的Ⅱ型肺泡上皮细胞和Clara细胞，也可显示具有多向分化潜能的基底细胞，因此细支气管腺瘤基底细胞层p63(或p40、CK5/6)和TTF-1呈双阳性。本例分化成熟的纤毛细胞和黏液细胞TTF-1阴性或局灶弱阳性，Napsin A呈阴性，黏液细胞MUC-1阳性，与Chang等[1]报道一致。

分子遗传学检测显示细支气管腺瘤最常见的遗传学改变是发生在第15号外显子V600E内的BRAF突变[4]，文献报道比例约为38%，也可发生于EGFR的19号外显子缺失(10%)、EGFR的20号外显子插入突变(10%)、ALK重排[5]、KRAS基因突变、AKT1突变[6]等。本例分子检测结果与文献报道类似，未发现新的基因改变位点。

鉴别诊断：(1)肺浸润性黏液腺癌：在冷冻切片上，由于两者均可见大量的黏液细胞及细胞外黏液，且细胞异型性均不明显时，易误诊。肿瘤具有连续的基底样细胞层和纤毛柱状细胞，可资鉴别[7]。(2)腺泡型肺腺癌：细支气管腺瘤有时在冷冻切片上可见肺间质增宽，肺泡壁闭合出现腺样结构而过度诊断为浸润性腺癌；在常规HE切片中腺泡型肺腺癌细胞异型性明显，缺乏p63阳性的基底细胞，间质为胶原纤维性间隔，可资鉴别。(3)含有微乳头成分的肺黏液腺癌：观察微乳头是否具有纤毛细胞特征，以往有诊断为“纤毛细胞性高分化腺癌”，免疫组化检测p63和TTF-1呈阳性，均证实存在基底细胞层，纠正诊断为细支气管腺瘤。(4)细支气管周围化生：是各种肺内炎症性病变的反应性化生性改变，其组织学特征与细支气管腺瘤类似，具有基底细胞层的双层结构，腔面细胞均可见纤毛和黏液细胞等特点。前者以小(常在1 mm以内)且多的病灶分布在基础性肺炎中，极少形成相对独立的结节性病灶。与细支气管腺瘤鉴别的疾病还包括不典型肺泡细胞增生、肺原位腺癌、微浸润肺腺癌等，可采用细胞的异型性、细胞增殖活性和免疫组化抗体进行鉴别。

细支气管腺瘤属于惰性进展的肺肿瘤，其在术中冷冻切片中易与癌等病变混淆，需引起重视。目前，治疗细支气管腺瘤通常采用手术局部切除或随访，尚无术后复发的文献报道。