黄苦清心合剂治疗室性期前收缩阴虚火旺证的临床研究

范玄玄，王露，方居正，方菲芃，刘亚勤，丰俊鹏

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.平顶山市中医医院心内科，河南 平顶山 467000；3.新乡医学院第一临床学院，河南 新乡 453000；4.平顶山市第一人民医院康复科，河南 平顶山 467000)

室性期前收缩(PVB)是一种常见的心律失常，多数患者无不适，但严重者可出现心悸、胸闷、心跳停搏感等症状，部分PVB也可导致心排血量下降及重要脏器血流灌注不足。对于无器质性心脏病PVB患者健康教育后症状仍不能缓解的，可考虑使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，但疗效有限[1]。临证发现阴虚火旺证是PVB的主要证候，而常见中成药如稳心颗粒、参松养心胶囊等在治疗证型上无特异性。方居正教授根据长期临床辨证论治经验，针对PVB阴虚火旺证病机创制了具有益气养阴、清心安神功效的黄苦清心合剂，取得了较好的临床疗效，现报告如下：

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2014年12月至2019年5月在平顶山市中医医院心血管科门诊就诊的PVB患者共92例，随机分为治疗组和对照组各46例。其中治疗组男22例，女24例，平均年龄(54.53±9.45)岁，平均病程(2.14±1.35)a，高血压25例，糖尿病21例，高脂血症23例；对照组男23例，女23例，平均年龄(56.37±8.86)岁，平均病程(2.48±1.06)a，高血压20例，糖尿病26例，高脂血症23例。2组在年龄、性别、病程、基础病方面无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经过平顶山市中医医院伦理委员会批准，批准号为：PzyL201401。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《实用内科学》[2]第15版中PVB诊断标准：提前发生的QRS波前无P波，时限通常超过0.12 s、宽大畸形、ST段与T波的方向与QRS主波方向相反；室性期前收缩与其前面的窦性搏动之间期(配对间期)恒定；完全性代偿间歇。

1.2.2 中医诊断标准 阴虚火旺证的中医证候诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[3]及高等医药院校《中医诊断学》[4]第9版制定。主症：心悸怔忡，惊惕不安，甚至不能自主，舌红少津，苔少或无，脉细数；次症：烦躁，失眠，五心烦热，口干等。

1.3 纳入标准

①年龄在40～75岁，性别不限；②符合PVB西医诊断标准；③符合中医阴虚火旺证的诊断标准；④动态心电图PVB次数>30次/h；⑤自愿受试，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并器质性心脏病的PVB；②合并窦性心率<45次/min等不适合服用β受体阻滞剂的患者；③合并肝肾功能异常、造血系统疾病等严重原发性疾病；④电解质紊乱、酸碱平衡失调引起的PVB；⑤由洋地黄、奎尼丁等药物引起的PVB；⑥妊娠及哺乳期妇女、智力障碍或精神异常等无法进行正常研究的患者；⑦已知或可能对试验药物及其组分过敏或不耐受者。

1.5 脱落标准

①患者依从性差，不能坚持治疗或自愿退出本研究者；②病情加重，需要进一步积极治疗者；③无法判断疗效或随访时无法取得联系者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予酒石酸美托洛尔片(规格：25 mg×20片，阿斯利康制药有限公司，批号：1906A12)，每次25 mg，每日2次；治疗组在对照组基础上加服黄苦清心合剂，药用黄连12 g，苦参12 g，甘松12 g，太子参30 g，沙参15 g，丹参15 g，龙骨60 g(先煎)，牡蛎60 g(先煎)，珍珠母60 g(先煎)，远志15 g，茯神30 g，天冬15 g，麦冬15 g。由平顶山市中医医院制剂室提供，规格250 mL/瓶，每日1瓶，早晚分服。2组治疗周期均为8周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及疗效判定 主症：心悸怔忡，惊惕不安，甚至不能自主，舌红少津，苔少或无，脉细数，由轻到重分别记为0、2、4、6分。次症：烦躁，失眠，五心烦热，口干，由轻到重分别记为0、1、2、3分。

参照《中医病证诊断疗效标准》[5]判定疗效：①显效：临床症状和体征明显改善，中医证候积分降低≥70%；②有效：临床症状和体征有所改善，中医证候积分降低≥30%，<70%；③无效：临床症状和体征未见好转，中医证候积分降低<30%。中医证候积分降低=(治疗前的积分-治疗后的积分)/治疗前的积分×100%。

2.2.4 心率变异性(HRV)指标分析 参照1998年《心率变异性检测临床应用的建议》[7]，记录治疗前后动态心电图(Holter)及HRV分析软件中分析时域指标的变化。HRV的时域分析法主要包含以下4个指标：全部正常的窦性心搏间期的标准差(SDNN)，每5 min的窦性心搏间期平均值的标准差(SDANN)，全程相邻窦性心博间期之差的均平方根值(RMSSD)，相邻的窦性心搏间期之差>50 ms的心搏数占总的窦性心搏间期个数的百分比(PNN50)。

2.2.5 PVB次数及疗效 对患者治疗前后的Holter进行分析，其疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]：①显效：PVB的总次数治疗后与治疗前相比减少≥90%；②有效：PVB的总次数治疗后与治疗前相比减少≥50%,<90%；③无效：PVB的总次数治疗后与治疗前相比减少<50%。

2.2.6 安全性指标 治疗前及治疗后采集清晨空腹静脉血，由平顶山市中医医院检验科进行安全性指标(肝肾功能)检测。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较

3.2 2组患者临床疗效比较

结果见表2。

表2 2组临床疗效比较(n=46)

3.3 2组患者治疗前后QTd、QTcd比较

结果见表3。

表3 2组患者治疗前后QTd、QTcd比较

3.4 2组患者治疗前后Tp-ec间期比较

结果见表4。

表4 2组治疗前后Tp-ec间期比较

3.5 2组患者治疗前后HRV指标比较

结果见表5。

表5 2组治疗前后HRV指标比较

3.6 2组患者治疗前后PVB总次数比较

结果见表6。

表6 2组治疗前后PVB总次数比较

3.7 2组患者PVB疗效比较

结果见表7。

表7 2组PVB疗效比较(n=46)

3.8 2组患者不良反应比较

治疗组在治疗期间未出现不良反应。对照组1例患者出现轻微恶心，对症处理后症状缓解。2组肝肾功能治疗前后均无异常。

4 讨论

PVB归属于中医学“心悸”“怔忡”等范畴，病因为体质虚弱、饮食劳倦、七情所伤、感受外邪及药食不当等，其病机为本虚标实，本虚有气血阴阳亏损，心失所养，而致心悸；标实以痰、饮、火、瘀阻滞心脉，扰乱心神。心阳可以激发心脏的搏动，而心阴可以抑制心搏。在生理状态下，人体的阴阳处于对立制约的动态平衡状态。如《管子·心术上》所论:“阴则能制阳矣，静则能制动矣”[8]。心阴能制约心阳，防止心火偏亢，抑制心脏过亢的搏动和精神活动。若心阴不足，则虚热内生，扰动心脏过亢搏动则发为PVB，表现为心悸、烦躁、手足心热、舌红少苔、脉细数等症。基于以上认识，方居正教授倡益气养阴、清心安神治法，拟方黄苦清心合剂。本方以黄连、苦参为君药，清上焦心经之热，引心经热入小肠而出；甘松、太子参为臣药，理气益气，解郁复脉；佐以丹参、沙参清心解郁，养阴生津；龙骨、珍珠母、牡蛎重镇安神；远志、天冬、茯神、麦冬滋阴安神。现代药理学研究显示：苦参碱对心律失常具有明显的疗效[9]；甘松挥发油通过抑制心室肌细胞的钠通道电流达到治疗心律失常的目的[10]；龙骨、珍珠母、牡蛎都是通过降低心脏交感神经的兴奋而降低心率、镇静催眠[11-12]；太子参具有抗心律失常作用[13]。动物实验研究证实[14]该方能有效延长豚鼠心室肌细胞全细胞动作电位APD50和APD90，可影响豚鼠心室肌细胞内向钾电流，可能是其治疗室性心律失常的主要机制。本研究结果显示：治疗后治疗组临床症状明显改善，PVB次数、中医证候积分均减少，优于对照组，说明黄苦清心合剂可有效改善PVB阴虚火旺证患者的临床症状。

QTd反映的是心室肌复极化的不均一性，充分反映了心室肌电活动的不稳定性，是心室复极异质性的量化指标，QTd较高代表患者的心律不齐较为严重。因此，QTd已成为临床判断心律失常治疗效果的重要参考指标之一[15-16]。Tp-ec间期代表了不同部位复极最早完成时间和最晚完成时间的差值，反映的是整个心室肌细胞复极离散度的大小。Tp-ec间期是近年来预测猝死的一个新指标，且不受心率的影响，同时在不出现PVB的情况下也可以测量及预测[17-18]。HRV是评价自主神经系统活性和心脏交感神经及迷走神经张力及平衡性的重要指标，是预测恶性心律失常和心源性猝死发生的一个有价值的指标。交感神经活性增加或迷走神经活性减弱是交感神经激活的根本原因。因此HRV的降低常提示交感神经激活，与室性心律失常事件有关[19]。本研究结果显示：治疗组治疗后QT间期、Tp-ec间期明显缩短，说明黄苦清心合剂可以缩短QT间期和Tp-ec间期；HRV明显升高，提示黄苦清心合剂可能通过降低交感神经的兴奋，改善HRV的变异。

综上所述，本研究证实黄苦清心合剂治疗PVB临床疗效显著，可通过缩短QT间期及Tp-ec间期、改善HRV而减少PVB的发生，值得在临床上推广。本研究病例数少，观察时间短，单中心，且中医临床证候复杂，即使已经量化指标但主观因素仍难以规避，在一定程度上可能使研究结果存在偏倚，拟以后进行大样本、多中心的临床研究，进一步明确其临床疗效和治疗机制。