天津市药品上市许可持有人上市后药物警戒现状与探讨

刘 颖，谢 言，宋立刚

（1.天津市药品不良反应监测中心，天津 300191；2.天津市食品安全检测技术研究院，天津 300308）

近年来，药品安全监管工作面临巨大的发展和改革，药品不良反应监测工作逐渐与国际接轨，向药物警戒转变。2015 年天津成为首批药品上市许可持有人制度试点，2016 年《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发［2016］41 号）正式出台。2017 年6 月我国加入人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）。2017 年8月为加强对试点工作的指导，督促检查试点工作进度，国家食品药品监督管理总局发布了《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管［2017 年］68 号），明确要求持有人开展药物警戒工作。2018 年国家药品监督管理局发布了《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（简称“公告”）。2019 年12 月1 日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》（简称“药品法”）正式实施，规定国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，国家建立药物警戒制度［1］。

持有人制度明确药品上市许可持有人（简称“持有人”）依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。从药品不良反应监测制度到药物警戒制度，也为持有人带来了一个巨大的挑战。本文评估天津市持有人上市后药物警戒工作情况，从药物警戒体系、不良反应信息收集和报告情况、风险分析评价控制情况等进行分析，以期为提升持有人药物警戒工作能力提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为天津市药品上市许可持有人，主要包括在产的制剂生产企业和药品研制机构。

1.2 研究内容和方法 对天津市57 家持有人药物警戒工作现状进行调查分析。包括持有人信息、药物警戒体系、个例药品不良反应报告、风险分析评价控制情况。调查报告均由负责药物警戒工作的人员填写，保证了报告的质量。采用Microsoft Excel 2016 以及统计分析软件SPSS 20.0 对数据进行统计与描述分析。

2 结果与分析

2.1 持有人基本情况 持有人类型主要为企业占98.25%，其中内资企业占80.70%。从规模来看，小型企业最多，占47.37%。通过企业规模可以看到，与制药发达国家相比，我市企业在市场集中度方面还存在较大的差距，小微型企业占比达50%以上，在资金、人员、物质基础等方面制约着药品安全管理水平的进一步改进与提高。见表1。

表1 持有人基本情况

2.2 药物警戒体系情况 药物警戒体系是持有人为保障药物警戒责任有效履行而建立的一套完整系统，包括机构、人员、制度等。

2.2.1 机构 绝大部分持有人按照公告的要求设立了专门机构开展药物警戒工作，占98.24%（56 家）。其中40.35%的专门机构是非独立设置的，机构级别较低。

2.2.2 人员 从事药物警戒人员包括专职人员和兼职人员。57 家持有人中无专职人员的占17.54%，这与公告中“持有人应当建立健全药品不良反应监测体系。配备专职人员”的要求不符。专职人员数量中1 名的比例最高，占42.11%。部分持有人无专职人员，人员配备不足和人员不稳定的问题影响药物警戒工作的规范开展。见表2。

表2 药物警戒机构人员以及专职人员情况

2.2.3 制度 全部持有人都建立了部门或岗位职责、不良反应信息收集等制度，但部分未建立信号检测、定期分析评价等制度/程序。见表3。

表3 药物警戒管理制度情况

2.2.4 警戒体系情况自评 52.63%的持有人（30 家）自评认为已有的体系能够保障警戒工作有效开展。47.37%的持有人（27 家）自评认为尚需改善。

2.3 个例药品不良反应报告

2.3.1 信息收集途径 大部分持有人建立了多种境内信息收集途径，主要从电话和投诉、学术文献和药品经营企业收集药品安全性信息。见表4。

表4 个例报告信息收集途径

2.3.2 境内报告情况 2018 年药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统（简称“直报系统”）正式上线，持有人自主收集的报告通过直报系统上报，此外药品经营使用单位报告的数据也会实时反馈给持有人，由持有人进行分析评价后上报。2019 年75.44%的持有人（43 家）向直报系统报告了病例报告，其中自主收集报告数量占全部病例报告的9.58%。仅40.35%的持有人自主收集到了报告。自主收集报告数为50 份以上的仅7 家。自主收集占全部报告比例10%以上的持有人共7 家，其中5 家为外资或中外合资企业，1 家为内资企业（报告数为1 份），1 家为疫苗企业。截至目前仍有4 家持有人收到系统反馈病例后未按个例药品不良反应报告要求进行上报，未按报告时限上报现象更为普遍。

由此可见，我市持有人虽然制定了不良反应信息收集、处置和报告制度，建立了多种信息收集途径，但实际自主收集报告数量不足10%，反映出制度程序不健全、不完善，可操作性差或者流于形式等问题，信息收集途径的有效性无法得到确认。德国80%以上的不良反应由制药企业报告给监管部门［2］，美国90%以上报告来源于持有人［3］。而我市持有人不良反应自主收集报告少，多等待国家反馈数据，也表明持有人未积极履行报告责任，主动开展信息收集上报工作意愿较低，信息收集量少，漏报率高。见表5。

表5 持有人境内报告情况

2.3.3 自主收集报告情况分析 通过校正卡方检验，分析“企业类型”与“自主收集”统计学差异性，结果企业有无自主收集报告与企业的类型有显著性差异（P<0.05）。由此可见，我市内资企业在数据收集方面还有很大的提升空间。见表6。

表6 自主收集与企业分类交叉表

2.4 风险分析评价工作 70.18%的持有人（40 家）对药品开展了定期分析评价，周期多为3 个月、6 个月或者12 个月1 次。52.63%的持有人（30 家）2019 年度提交了PSUR 报告，未按要求提交的为4 家，超出规定时限提交的有8 家。

14.03 %的持有人（8 家）开展了风险评估和控制工作，7 个产品采取了变更产品说明书的风险控制措施。28.07%的持有人（16 家）开展了药品上市后安全性研究。其中新启动了38 项上市后安全性研究工作，完成了14 项。

目前大多数持有人不知道如何开展药品风险管理，对数据的分析还简单的停留在汇总统计，风险控制手段更是跟不上。对安全性信息分析评价控制不足，一方面原因为企业缺乏专业背景的人才，一方面原因为持有人从外部获得支持较少，难以自行查找安全风险源头并采取风险控制措施。

3 建议

上述数据分析发现，我市多数的持有人具备一定的上市后药物警戒工作基础，但与法规的要求相比还存在明显差距。建议主要从以下几方面完善以更好地履行药物警戒责任。

3.1 强化主体责任意识，完善药物警戒体系 持有人应提高认识，从产品全生命周期管理的角度，从理念上彻底转变，充分认识到药物警戒工作的法律责任和重要意义。进一步明确机构，配备具有医学、药学、统计学等相关背景工作人员，制定可操作性强的工作程序，同时加强人员定期专业培训，进一步完善药物警戒体系。

当然考虑到持有人的规模、能力及水平是不一致，部分持有人在没有能力的情况下可以委托其他人来承担全部或者部分药物警戒工作，但是责任依旧是药品上市许可持有人承担。持有人应当对受托方进行资质审核，对受托方开展药物警戒工作的全过程进行监督，并定期对其进行评价或审计，确保其持续具备相应能力和符合相关要求。

3.2 拓展信息收集渠道，加强数据分析利用 持有人应充分利用营销资源加强与医疗机构的沟通，充分利用咨询电话、企业网站、微信公众号等途径拓宽个人反馈途径，强化主动探索、主动监测的工作模式，加强信息的收集。积极建立自己的药物警戒数据库，制定数据评估与信息挖掘方法，建立安全风险评估与管理系统，充分挖掘信息并加以分析利用［4］。

3.3 完善药物警戒文件，提供技术指导支持 药品法明确提出了建立药物警戒制度，确立了药物警戒的法律地位，但相应的实施细则、指导原则等配套文件尚未制定出台［5］。欧洲有《药物警戒管理规范》（GVP），我国也需要需借鉴其他国家的经验，结合我国行业现状和未来发展趋势，制定一部专门的药物警戒法规，来指导持有人药物警戒相关活动。

3.4 加强行政监管力度，加大违法违规成本 我国对开展不良反应报告和监测检查起步较晚，虽然之前法规层面也对未按照规定履行报告和监测义务的进行了处罚的规定，但实际监管中处罚案例较少，因此多年来检查工作未能触及实质。此次药品法明确规定药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，未制定药品上市后风险管理计划，未按照规定开展药品上市后研究或者上市后评价的责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处罚款。各级监管部门切实负担起监督检查的责任，建立常规检查工作机制，并结合企业情况进行重点检查、有因检查、延伸检查，丰富检查模式和手段。对于检查中发现的违法违规行为，严厉查处。同时对药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的不予再注册，形成威慑，从而提高持有人整体药品安全责任意识和管理水平。