基于补肾祛瘀理论探讨膝骨关节炎的病机与治疗

李鑫 乔隆 于冬冬

摘要：膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年人群的高发的慢性疾病，目前尚无针对KOA确切有效的治疗方法。通过分析传统文献古籍，发现KOA的发病原因主要在于“肾虚”和“血瘀”两个方面，运用补肾祛瘀的理论治疗KOA，既行之有效，又避免了单纯采用现代医学治疗所带来的副作用，现选取近5年文献，从肾虚血瘀型KOA的发病原因入手，浅析该分型KOA的病机以及当前补肾祛瘀法针对KOA的治疗进展，为中西医结合治疗KOA提供新的思路。

关键词：补肾祛瘀;中医;膝骨关节炎;病机;治疗

中图分类号：R684.3文献标志码：A文章编号：1007-2349（2021）02-0084-05

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是导致肌肉骨骼疼痛和残疾的主要原因之一，其中，以膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）较为普遍，从世界范围来看，60岁以上的人群中有多达三分之一的患者被膝骨关节炎影响着正常的生活质量[1]，且女性患病普遍多于男性。传统中医文献典籍中未见有膝骨关节炎的病名，但是通过该病所表现的症状以及体征来看，本病与“骨痹”、“筋痹”、“膝痹”等痹证相似，应归属于痹证范畴[2]。研究发现，肾虚血瘀是导致膝骨关节炎的主要病因，现基于此病机总结“补肾祛瘀”在该病中的应用，为临床膝骨关节炎的防治提供理论基础。

1“肾虚血瘀”的基本病机

膝骨关节炎发病原因复杂，对于该病尚未有统一的辨证分型标准[3]，目前《中医骨伤科临床诊疗指南》将膝骨关节炎分成了寒湿痹阻、湿热痹阻、气滞血瘀、肝肾亏虚、气血虚弱五个证型[4]，但在临床研究和实践中，发现肾虚和血瘀也在膝骨关节炎的发病中扮演着重要的角色，是不可忽视的病因，有理由认为，肾虚血瘀也是该病的一个重要分型之一。

1.1“肾虚”是膝骨关节炎发病的根本明代王肯堂所撰《证治准绳》一书认为对于膝骨关节炎，“肾虚其本也”[5]。随着年龄的增长，生理机能的逐渐衰老，加之不良的生活习惯，中老年人群逐渐会产生“肾虚”的病理变化，其在《素问·上古天真论》中记载：“七七，任脉虚，太冲脉衰少……五八，肾气衰，发堕齿槁……七八……肾脏衰，形体皆极”[6]，对产生这一病理变化的大致时间有着较为详尽的论述。《素问·调逆论》曰：“是人者，素肾气盛，以水为事……肾者水也，而生于骨，肾不生，则髓不能满，故寒甚至骨也……病名曰骨痹”[7]，指出骨关节炎发病的基础为“素肾气盛”，即平素肾气虚衰而而寒水之气又盛，结果导致虚弱的肾气无法抵御外邪;而过度耗伤肾气，也会导致膝骨关节炎的发生，《诸病源候论·虚劳伤筋骨候》有云：“……肾主骨而生髓，虚劳损血耗髓，故伤筋骨也”[8]，《素问·痿论》又曰：“宗筋主束骨而利机关也”[9]，筋对于整个关节起到了约束和滑利的作用，虚劳伤肾，肾气亏虚，进而伤及筋骨，诱发膝骨关节炎。

1.2“血瘀”是膝骨关节炎的重要因素清代王清任所撰《医林改错》中提到 “无论内伤外感，所伤者无非气血”，并且认为 “瘀血”是本病的一个重要致病因素和重要的病机环节[10]。中医认为，疼痛无外乎“不通则痛”、“不荣则痛”，《医林改错》曰：“入于血管，痛不移处……已凝之血，更不能活”，明确提到，血瘀是导致疼痛的重要原因之一。《金匮要略》提到：“少阴脉浮而弱，弱则血不足……即疼痛如掣”，指出血虚致使风邪趁虚而入，导致经脉闭阻，血虚而致瘀，瘀则筋骨失养，抽掣疼痛。有研究表明，膝骨关节炎患者存在骨内高压和骨内静脉郁积的现象，证明了血流动力学的异常改变，导致瘀血的形成，进而引发膝骨关节炎[11]。

1.3“肾虚”“血瘀”共同作用导致膝骨关节炎血主濡之，具有“以荣四末，内注五脏六腑”的功能[12]，《诸病源候论》中记载：“肾藏精，精者，血之所成也”，早在二十世纪八十年代初的《肾虚血瘀论》中就有提到，久病则虚，虚则气血运行不畅，气血运行不畅是产生瘀滞的主要原因。瘀滞形成，阻碍机体的气血生成，则机体虚弱更甚，由此可以得出结论，肾虚与血瘀是相辅相成的[13]。肾虚会影响血脉，阻碍血的正常运行，进而导致血瘀;精血同源，血瘀的形成，肾精得不到滋养，则会造成肾虚，《中藏经·五痹》曰“骨痹者……，伤于肾也……，则邪气妄入”、《杂病源流犀烛》曰“痹者，闭也，三气杂至，壅敝经络，血气不行……故久而为痹”，由此观之，肾虚和血瘀两个因素与膝骨关节炎密切相关，肾虚和血瘀共同作用，导致了膝骨关节炎的发病。

2运用“补肾祛瘀”理论治疗膝骨关节炎

2.1单味药治疗兼具补肾强骨、祛瘀活血的中药主要有骨碎补、牛膝和鹿茸，其中的某些活性成分被证明是有效的，现代基础研究与临床研究表明，运用补肾祛瘀理论使用单味药或其提取物治疗膝骨关节炎是可行的。

驼帝等[14]利用网络药理学分析了骨碎补治疗骨关节炎可行性及可能的作用机制，发现骨碎补治疗骨关节炎的关键靶点涉及细胞周期、炎症、感染相关等31条信号通路，认为骨碎补治疗骨关节炎是可行的，可能的作用机制包括直接参与骨重建的细胞增殖凋亡分化，参与调节成骨、破骨代谢的平衡，调节免疫、炎症反应等。金连峰[15]采用后肢伸直位管形石膏固定的方法造模兔膝骨关节炎模型，用骨碎补和硫酸氨基葡萄糖分别干预对照，用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）法检测关节软骨及滑膜中基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的含量，结果发现以上因子均较模型组明显降低，且骨碎补组优于硫酸氨基葡萄糖组，认为骨碎补对于膝骨关节炎的治疗作用强于硫酸氨基葡萄糖。研究发现，骨碎补的主要活性成分骨碎补总黄酮，张金虎[16]利用骨碎补总黄酮联合硫酸氨基葡萄糖与单纯使用硫酸氨基葡萄糖对符合纳入标准的膝骨关节炎患者进行干预，发现联合用药组效果更确切，且检测发现治療后患者血清I型胶原交联C末端肽（CTX-1）、血清抗酒石酸酸性磷酸酶异体（TRACP-5b）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）均有降低，且联合用药组降低更为明显。

Zhang L等[17]运用网络药理学阐明了控制牛膝（RAB）对骨关节炎影响的分子机制，认为RAB作用于骨关节炎具有多系统，多组件，多目标的特点，RAB的可能作用机制包括调节免疫和炎症反应，减少软骨细胞凋亡以及保护关节滑膜和软骨以控制疾病的发展，并且认为，RAB中的活性成分，例如固醇和类黄酮，作为治疗骨关节炎的候选药物具有强大的潜力。Ma D等[18]通过体外实验，诣在评价牛膝提取物（ABE）对骨关节炎软骨细胞功能的保护作用，发现ABE通过调控磷酸化马球样激酶2（PLK2）、胱天蛋白酶（CASP）等多个基因，在体外持续抑制软骨细胞凋亡和糖酵解活性，ABE通过机械性激活MAPK信号通路，抑制AKT信号通路，从而降低糖酵解，为ABE通过抑制AKT信号通路作为OA的潜在干预提供了系统的观点和分子生物学基础。Xu等[19]体外培养软骨细胞，观察了牛膝总皂苷（ABS）对白细胞介素-1b（IL-1b）诱导的软骨细胞炎症和凋亡的保护作用，发现ABS通过抑制半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的活化来抑制促凋亡蛋白的表达，降低p53蛋白磷酸化水平，促进抗凋亡蛋白（Bcl-x）和增殖细胞核抗原的表达，从而抑制细胞凋亡。ABS还通过下调基质金属蛋白酶3、9（mmp-3、9）和环氧合酶2（COX-2）的表达，减轻IL-1b诱导的炎症和基质降解。

吴永磊等[20]通过临床试验，证明了鹿茸对膝骨关节炎患者确实有效，但其作用机制仍未明确。卢贺[21]采用鹿茸干预经典Hulth方法制备的膝骨关节炎模型大鼠，认为鹿茸促进了软骨组织中TGF-β/Smad信号通路下游分子Smad2、3基因和蛋白表达，抑制了抑制Smad6、7的表达，从而促进关节软骨的修复，认为鹿茸可能通过调控TGF-β/Smad信号通路治疗膝骨关节炎。孙志涛等[22]主要研究了鹿茸对软骨细胞外基质相关因子的调控，结果发现鹿茸抑制了软骨细胞外基质中蛋白聚糖酶4（ADAMTS-4）的分泌，促进了保护因子金属蛋白酶组织抑制因子3（TIMP-3）的分泌，并且阻止了蛋白聚糖、Ⅱ型胶原蛋白蛋白的降解，对软骨起到修复作用。

2.2中药复方治疗中药复方成分更加复杂，利用中医传统理论君臣佐使的配伍方式，弥补了单味药功效的局限性，达到整体调控的作用。Huang H等[23]比较了补肾活血药（KTBAMs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗膝骨关节炎的有效性和安全性，发现KTBAMs在总有效率较高，不良反应率较低和KSS评分方面优于NSAIDs，KTBAMs和NSAIDs在改善KOA患者的VAS评分，WOMAC评分和Lequence评分方面无显着差异，有理由认为KTBAMs可能是治疗KOA的一种安全且有效方法。药对可以认为是最简单中药复方，孙亮亮等[24]采用杜仲-当归药对，杜仲补肾，当归祛瘀，作用于膝骨关节炎模型大鼠，效果良好，总结其主要治疗机制可能是通过调控关节软骨中基质金属蛋白酶13（MMP13）以及血清中的白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量控制膝骨关节炎的进展。黄霄汉等[25]单纯使用补肾祛瘀通痹方对比盐酸氨基葡萄糖，单用中药复方减轻了软骨保护剂和NSAIDs等药物可能潜在的副作用，患者易于接受，且效果良好。但是单纯使用中药可能具有起效慢的特点，对患者的疼痛缓解作用时间比起西药较为缓慢，合理采用中西医结合治疗，效果会更好，胡晓刚等[26]在使用双氯芬酸钠的基础上，加用补肾活血汤，发现相比于单纯使用双氯芬酸钠疗效更确切，结合中药复方更能够降低炎性因子的含量，更有利于缓解患者症状。

2.3针灸治疗针灸是一种普遍应用的非药物疗法，副作用较小，被认为是一种有效的物理治疗，可以在短时间内减轻膝骨关节炎带来的疼痛[27-28]，现代医学研究表明，针刺具有改善微循环，增加局部血流量的作用[29-30]，可以有效改善“血瘀”的病理狀态，在取穴方面，通常选用肾经穴或者选用脾经穴运用以后天滋养先天的理论改善“肾虚”，并配以局部阿是穴活血祛瘀止痛，巫喜燕等[31]采用融合了刺法与灸法的火针，主取脾经以及局部阿是穴治疗，发现该方法对老年膝骨关节炎的疼痛、肿胀以及膝关节的活动功能改善明显;奥晓静等[32]主要研究了火针治疗膝骨关节炎的机制，认为火针可能是通过下调基质金属蛋白酶1（MMP1）和Wnt信号通路分子β-catenin的mRNA及其蛋白表达，同时上调金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）来抑制膝骨关节炎。电热针是一种改进了传统温针灸的现代疗法，朱峻松等[33]采用电热针配合关节腔注射玻璃酸钠改善膝骨关节炎患者的症状及体征，认为该疗法可以直接热刺激痛处，促进血液循环，减轻局部软组织炎症，缓解疼痛。针刀疗法是基于传统针灸理论结合现代解剖学的一种现代针灸疗法，具有损伤小、疗效好的特点，王楠等[34]采用小针刀配合按摩手法刺激相应穴位，治疗后发现患者疼痛程度减轻、炎症因子水平降低，治疗效果明显。

2.4其他疗法传统中医疗法很多，对于膝骨关节炎，中药熏洗、外敷等疗法也有着良好的作用，中药蜡疗是利用现代技术将中药和蜂蜡有机结合在一起，辩证选用补肾活血的中药组合，可以达到补肾祛瘀的目的。叶海霞等[35]采用补肾活血中药与蜂蜡混合进行热敷治疗，结果发现对于早中期膝骨关节炎患者，该疗法能有效缓解膝关节疼痛等临床症状，有助于关节功能恢复，提高患者的生活质量。中药熏蒸疗法是当前中医理疗的主要治疗方法之一，王雨[36]将桂枝、红花、牛膝、骨碎补、熟地等中药小火煎煮至沸腾，以蒸汽熏蒸患肢，熏蒸后进行淋洗，发现此疗法可以改善患者肾虚血瘀的病理状态，对膝关节功能恢复大有帮助。

3小结

随着生活水平的不断提高，人均寿命也有显著增长，膝骨关节炎的发病率逐年上升，病变晚期具有较高致残率，严重影响中老年人群的生活质量，对于该病的治疗应该引起足够的重视。由于膝关节置换手术假体的有效使用年限、高龄人群翻修手术风险较高等因素限制，尽量延缓膝骨关节炎的病情发展是目前治疗该病行之有效的方法，现代医学尚未研究清楚膝骨关节炎的发病机制，无法有效针对性治疗，而中医的理论体系与现代医学差异较大，很多疾病中医都有独到的见解，运用中医“补肾祛瘀”理论治疗膝骨关节炎，从目前研究结果看是可行且有效的，在往后的研究中，应充分配合现代医学先进的治疗措施，结合中医理论，加强膝骨关节炎治疗方面的基础与临床研究，总结出更优选的治疗方案。

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（收稿日期：2020-08-11）