利多卡因乳膏介导体外冲击波治疗带状疱疹后神经痛的可行性及有效性

孙付国,叶 菱,陈 璐,刘 慧

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)指带状疱疹(herpes zoster，HZ)引起的皮肤病变痊愈后持续3个月或更长时间的疼痛。其危险因素包括：女性，年龄>50岁，发生在头面部的带状疱疹，出血性带状疱疹等[1]。2019年调查研究显示，在中国PHN的患病率2.3%，有29.8%的HZ患者发展为PHN，在70岁以上的患者中最高4.1%[2]。该项研究表明PHN是老年人医疗负担的重要组成部分。目前研究表明，以三环类抗抑郁药等药物治疗和介入手术治疗为主的综合性治疗可以有效缓解疼痛，降低焦虑评分和提高患者生活质量，但仍有1%～2%的PHN患者疼痛超过1年以上[3]。

发散式体外冲击波治疗(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)主要采用超声耦合剂作为介质用于治疗外周软组织损害性疼痛的治疗[4-7]。近期研究发现，ESWT可以促进神经恢复，缓解PHN，改善患者生活质量，且安全有效，但是缓解疼痛持续时间较短[8-10]。但是，目前尚无利多卡因乳膏作为ESWT介质治疗PHN方面的研究报告。因此，本研究围绕上述问题设计了一项前瞻性、随机对照、双盲临床试验，以论证利多卡因作为介质在发散式体外冲击波治疗PHN的可行性及有效性。

1 对象与方法

1.1 对象 根据预试验结果，用两组独立样本均值比较估算公式估算样本量，试验组均值2.9，试验组标准差0.75，对照组均值2.4，对照组标准差0.8，α=0.05，β=0.8，样本量比1∶1，失访比例20%，双侧检验。选择2019年8-11月在四川大学华西医院疼痛科住院的90例符合PHN诊断的患者。入选标准：(1)诊断明确的非头面部PHN；(2)年龄≥18岁；(3)疼痛持续时间≥3个月；(4)疼痛程度>4分；(5)志愿加入研究并签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他类型的急慢性疼痛性疾病；(2)对酰胺类化合物形态之局部麻醉药、利多卡因乳膏其组成和其他试验用药过敏的；(3)治疗部位局部皮肤红疹、感染或皮损，以及深部组织急性损伤；(4)合并严重心脏病、心律失常和高血压、心脏起搏器置入、凝血功能障碍、接受免疫抑制药物治疗、结核病、 肿瘤或其他干扰研究的情况；(5)妊娠或哺乳妇女、精神患者或不能准确回答问题的。试验时按照区组随机法(按入组先后顺序进行区组分配，区组长度为6，在区组内按随机数字表进行随机化)将其分成试验组(利多卡因乳膏介导组)和对照组(超声耦合剂介导组)，每组45例，各组年龄、性别、体重、身高、发病时间等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(表1)。试验组触诱发痛22例，对照组触诱发痛20例，治疗前共42例有触诱发痛。

表1 两组带状疱疹后神经瘤患者一般资料比较

1.2 方法 试验期间所有患者给予基础治疗，包括口服普瑞巴林、CT引导下背根神经节射频调节和阻滞术。口服普瑞巴林胶囊，开始剂量75 mg，2次/d，之后根据病情变化在75～600 mg/d，2～3次/d内调整。CT引导下背根神经节射频调节和阻滞术由同一名副主任医师完成，1次/周，共2次。射频调节参数：温度42 ℃，时间15 min，电压65 V，脉冲频率10 Hz，脉冲宽度20 ms。阻滞术药液为2%利多卡因2 ml、弥可保1 mg、复方倍他米松注射液1 ml和生理盐水混合液10 ml，每个受累神经节段给予5 ml。当患者疼痛≥4分时，给予泰勒宁1片口服(羟考酮含量：5 mg)。除以上治疗外，试验组(利多卡因乳膏介导组)用利多卡因乳膏为介质进行ESWT；对照组(超声耦合剂介导组)用超声耦合剂为介质进行ESWT。ESWT治疗模式为4000～6000震/次，5 d 1次，共治疗3次。根据患者实时反馈情况调整压力为1.0～3.0 bar。ESWT治疗时，通过给患者戴眼罩，实施盲法，由同一名具有相应资质的医师完成所有治疗。

1.3 随访时间点及指标 随访时，由另一名不知分组情况的医师进行随访，分别于治疗结束即刻、2、4、8、12周时进行疼痛评估、抑郁评估。疼痛评估采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)比较患者疼痛程度，抑郁评估采用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)评分比较患者抑郁情况。于观察期结束时计算普瑞巴林和羟考酮总用量以及触诱发痛治疗有效率。不良反应记录：观察体外冲击波治疗部位是否出现淤斑、肿胀及是否出现局麻药中毒等，不良反应出现并分类记录例数。

2 结 果

2.1 VAS评分 经两独立样本t检验分析，试验组(利多卡因乳膏介导组)和对照组(超声耦合剂介导组)治疗前VAS评分无统计学意义。经两独立样本秩和检验，在治疗后即刻和2周时，试验组和对照组VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)，可认为试验组VAS评分较低；在治疗后4、8、12周时，试验组和对照组VAS评分差异无统计学意义(表2)。

表2 两组PHN患者治疗前后VAS评分比较

2.2 HAMD评分 经两独立样本t检验分析，两组在治疗前及治疗后即刻、2、8、12周时HAMD评分差异无统计学意义。与对照组相比，试验组在治疗后4周时HAMD评分差异有统计学意义(P<0.05，表3)，可认为试验组HAMD评分较低。

表3 两组PHN患者治疗前后HAMD评分比较

2.3 普瑞巴林和羟考酮用量 与对照组相比，试验组在观察期结束时，普瑞巴林用量有统计学意义，可以认为试验组普瑞巴林用量较少。与对照组相比，试验组在观察期结束时，羟考酮用量有统计学意义，可以认为试验组羟考酮用量较少(P<0.05，表4)。

表4 两组PHN患者普瑞巴林、羟考酮用量

2.4 触诱发痛情况 与对照组相比，试验组触诱发痛治疗有效率有统计学意义(P<0.05，表5)，可以认为试验组触诱发痛治疗有效率较高。

表5 两组PHN患者治疗后触诱发痛情况比较

2.5 不良反应情况 两组均未见局麻药中毒、肿胀、瘀斑和出血等利多卡因乳膏和发散式冲击波治疗相关不良反应。

3 讨 论

本项随机双盲对照研究发现，采用利多卡因乳膏介导发散式体外冲击波治疗，可以短期内缓解PHN，改善患者情绪，降低普瑞巴林和羟考酮药物用量，且未发现红肿等相关不良反应。

利多卡因乳膏介导组和超声耦合剂介导组均发现VAS评分下降，这与以往的研究结果相同。其机制可能是：ESWT通过改善血管形成，生长因子的局部释放和局部抗炎作用等生物学作用，促进轴突再生，从而缓解PHN患者疼痛[11]。与超声耦合剂介导组相比，利多卡因乳膏介导组出现持续时间约2周的更低的VAS评分，且触诱发痛治疗有效率更高。以往研究发现，利多卡因乳膏通过阻断受损皮肤内伤害感受器中致敏作用的Nav1.7和Nav1.8钠通道减少异位放电的数量；通过调节T细胞的活性和抑制一氧化氮的产生，抑制炎性反应，从而缓解PHN患者疼痛[12-15]。ESWT通过空化作用，增加细胞膜通透性等，增加利多卡因乳膏透皮导入和作用时间[16，17]。所以，导致上述结果的原因可能是：PHN发病机制尚不完全清楚，其发生的基础是神经可塑性，主要机制可能是外周和中枢敏化[18-20]；ESWT和利多卡因乳膏作用部位在外周神经末梢和伤害感受器，对脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元兴奋性异常升高或突触传递增强的逆转作用是有限的[21]。在以后的临床实践中，根据利多卡因乳膏介导组缓解疼痛的周期，进行规律性利多卡因乳膏介导ESWT，能否更有效逆转中枢和外周敏化？这是一个值得进一步探讨的问题。

治疗后即刻和2周时，两组HAMD评分均比治疗前降低，但两组间比较差异没有统计学意义。治疗后4周时，两组HAMD评分出现差异，而4周以后两组HAMD评分无差异。这可能是疼痛缓解和普瑞巴林对抑郁程度的双重影响作用：一方面，疼痛程度与抑郁程度呈正比[22]；另一方面普瑞巴林在用药后第4周开始HAMD影响较大[23]。所以导致在治疗后至4周时，疼痛程度的缓解对HAMD影响较大，而4周以后普瑞巴林对HAMD影响较大，从而产生了本试验的结果。

利多卡因介质组普瑞巴林和羟考酮用量明显低于空白对照组，且未发现不良反应。普瑞巴林的不良反应包括：体重增加、嗜睡、头晕、周围水肿、疲劳、视力障碍、共济失调、眩晕等[24]。在试验期间，普瑞巴林和羟考酮用量是医师和患者根据疼痛评分进行调整的。虽然存在着主观性，但是可以证明利多卡因乳膏作为介质用于WEST，能有效降低药物带来的不良反应及减轻患者经济负担。

综上所述，本研究虽然存在样本量较小、无实验室等客观性指标及试验时可能存在混杂因素等不足；但是可以证明利多卡因乳膏用于WEST是一种安全、有效的治疗方式。可作为PHN的一种补充性治疗方式在基层医院推广。