临床Ⅰ期非小细胞肺癌淋巴结转移的危险因素及风险预测

高鲁冰，曾诚，林宗祥，齐宇，赵松

(郑州大学第一附属医院 胸外科，河南 郑州 450052)

淋巴结转移是非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者术后远期生存的重要危险因素[1]，因此系统的淋巴结清扫对NSCLC患者的术后生存有着至关重要的影响。由于影像学技术的不断发展以及国家推行的肺癌早期筛查政策和国民对健康重视度的提高，NSCLC早期检出率越来越高，越来越多的临床Ⅰ期NSCLC患者被发现并接受手术治疗。目前，外科根治性切除手术仍为临床Ⅰ期NSCLC患者的首选治疗方法[2-3]，但随着对肺癌淋巴结转移研究的不断深入，发现T1期NSCLC患者淋巴结转移率较低[4-7]，而彻底清扫淋巴结可能增加手术并发症和围手术期死亡风险[8-10]，因此对于术中淋巴结清扫方式的选择存在一定的争议。本研究回顾性分析2017年8月1日至2020年8月30日于郑州大学第一附属医院胸外科接受肺癌根治术的354例临床Ⅰ期NSCLC患者的临床资料，探讨临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立危险因素，并建立淋巴结转移的风险列线图，为术中淋巴结清扫方案提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年8月1日至2020年8月30日于郑州大学第一附属医院胸外科接受胸腔镜辅助下NSCLC根治术的354例临床Ⅰ期NSCLC患者的临床资料。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：①术前诊断为临床Ⅰ期NSCLC(根据中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南2018版)；②接受肺癌根治术；③临床资料完整。(2)排除标准：①小细胞肺癌；②术前计算机断层扫描(computed tomography，CT)显示肿瘤最大径大于4 cm或纵隔/肺门淋巴结肿大及胸腔积液；③未接受系统性淋巴结清扫术；④既往有肿瘤病史；⑤既往接受过放疗或化疗；⑥临床资料不完整。

1.3 观察指标患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、术前CT示肿瘤最大径、磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)、肿瘤的CT均值、病理类型、分化程度以及胸膜侵犯情况。

2 结果

2.1 淋巴结转移情况根据纳入及排除标准，共纳入354例患者，67例(18.93%)出现淋巴结转移，肺内淋巴结转移(N1)占23.88%(16/67)，纵隔淋巴结转移(N2)占76.12%(51/67)，其中纵隔淋巴结跳跃性转移(N1阴性、N2阳性)占50.98%(26/51)。

2.2 淋巴结转移的影响因素无淋巴结转移组和淋巴结转移组患者年龄分别为(57.90±9.02)、(58.46±8.83)岁，差异无统计学意义(t=0.460，P=0.646)。两组患者肺癌家族史、吸烟史、饮酒史、病理类型相比，差异无统计学意义(P>0.05)。性别、肿瘤最大径、GGO、肿瘤CT均值、分化程度、胸膜侵犯情况与临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的发生有关(P<0.05)。见表1。

表1 临床Ⅰ期NSCLC患者临床特征与淋巴结转移的关系

2.3 淋巴结转移的独立危险因素将性别、肿瘤最大径、GGO、肿瘤CT均值、分化程度、胸膜侵犯情况纳入多因素二元logistic回归分析，结果显示：GGO、肿瘤分化程度、胸膜侵犯为临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立影响因素(P<0.05)。纯GGO结节患者较以实性为主的患者不易出现淋巴结转移(OR=0.147，P=0.003)，以GGO为主的患者较以实性为主的患者不易出现淋巴结转移(OR=0.149，P=0.003)。中分化肿瘤较低分化肿瘤不易发生淋巴结转移(OR=0.222，P<0.001)。胸膜受侵犯的患者较未受侵犯者易出现淋巴结转移(P=0.021)。见表2。剔除GGO后进行多因素logistic回归分析，结果显示：肿瘤最大径、分化程度、胸膜侵犯为临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的多因素 logistic回归分析

表3 临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的多因素logistic 回归分析(剔除GGO)

2.4 淋巴结转移风险列线图将GGO、肿瘤分化程度、胸膜侵犯这3个危险因素导入R Studio软件，绘制临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移风险的列线图(见图1)及校正曲线(见图2)。淋巴结转移风险预测模型的C指数为0.841，表明模型具有较理想的判断能力。校正曲线显示，预测模型具有较理想的预测能力。

GGO为磨玻璃影。

图2 临床Ⅰ期非小细胞肺癌患者淋巴结转移风险 预测模型的校正曲线

3 讨论

淋巴结转移是NSCLC患者术后远期生存及复发的重要危险因素之一[1]，术前判断NSCLC患者淋巴结转移风险的高低以及术中对淋巴结的清扫对于NSCLC患者至关重要。同时，术前判断NSCLC患者淋巴结转移情况，对手术方案有一定的指导意义。近年来，随着临床Ⅰ期NSCLC患者人数的逐渐增多，即使是早期NSCLC患者也有不少出现淋巴结转移的现象。因此，针对临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立危险因素建立预测模型，在术前判断其淋巴结转移的风险，从理论上指导淋巴结清扫方案，对于降低患者围手术期风险和术后远期复发具有重要意义。

肺部GGO是指肺内局灶性结节样密度增高影，但其密度又不足以掩盖在其中走行的支气管血管束[11-12]。根据病变内是否含实性成分以及实性成分的多少，可进一步将其分为纯GGO结节、GGO为主的结节，以及以实性为主的结节。本研究中，纯GGO、GGO为主、实性为主的结节患者淋巴结转移率分别为2.8%(3/106)、4.3%(3/69)、34.1%(61/179)，差异有统计学意义，与Hashizume等[13]的研究结果存在一定差异，其研究中GGO成分占比≥50%的Ⅰ期NSCLC患者均未出现淋巴结转移。此差异产生的原因在于临床Ⅰ期NSCLC与病理Ⅰ期NSCLC的定义不同，当临床Ⅰ期NSCLC患者出现淋巴结转移时其术后病理分期将不再是Ⅰ期。章智荣等[14]研究显示，270例直径≤3 cm、临床Ⅰ期NSCLC患者中34例CT表现为纯GGO病变的患者均未出现肺门、肺内和纵隔淋巴结转移，此结果也与本研究结果存在差异，此差异产生的原因可能在于影像学技术的限制，当GGO结节所含实性成分较小时，CT设备和影像学技术人员的主观判断均可对检查结果产生一定影响。当临床Ⅰ期NSCLC患者出现GGO且GGO成分占比较大(>50%)时，其淋巴结转移的概率较结节成分以实性为主的患者低。对于混合性结节，其实性成分的高低在一定程度上提示着病变恶性程度的高低[15]。在影响临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的多因素logistic回归分析中，以实性成分为主的结节作为参照，发现纯GGO和以GGO为主的结节患者较以实性为主的患者不易出现淋巴结转移，可见肺部GGO与临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移有关，随着结节中实性成分的增多，淋巴结转移的概率也随之上升。因此，当临床Ⅰ期NSCLC患者结节以实性成分为主时，可考虑行特异性淋巴结清扫或系统性淋巴结清扫术，而对于结节为纯GGO时是否行淋巴结清扫仍有待进一步研究。

肿瘤的分化程度提示着其转移风险的高低，也决定着预后的好坏。NSCLC分化程度越低，恶性程度越高，发生血行转移和淋巴结转移的风险越高，同时也预示着预后越差。本研究显示，临床Ⅰ期NSCLC高、中、低分化3组出现淋巴结转移的概率分别为0、11.7%(31/264)、48.6%(36/74)，与张真发等[16]研究中肿瘤分化程度是淋巴结转移影响因素的结果相符。在影响淋巴结转移的多因素logistic回归分析中，可见肿瘤分化程度与临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移有关，以低分化组为参照，中分化组较低分化组不易发生淋巴结转移，而高分化组与低分化组转移情况差异无统计学意义，这可能是由于高分化组和低分化组样本量不足导致，并不代表高分化组不会或不易发生淋巴结转移。建议可行情况下尽量在临床Ⅰ期NSCLC患者术前行CT引导下肺穿刺活检术，确定肿瘤分化程度，评估淋巴结转移风险，为手术方案的制定提供参考。

肺的脏层胸膜含有极为丰富的淋巴管网，并广泛分布于肺表面，通过穿入的肺内淋巴系统汇入支气管旁淋巴系统，最终汇至肺门。本研究显示，胸膜侵犯是临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立危险因素，与Yanagawa等[17]研究结果一致，可能是当肿瘤细胞侵犯胸膜时，通过其上的淋巴管网发生淋巴结转移。因此，对于发现有胸膜侵犯的临床Ⅰ期NSCLC患者，建议术中行更彻底的淋巴结清扫，术后再根据需要行辅助放化疗或纵隔区域的放疗。

肿瘤原发灶大小是影响淋巴结转移和预后的重要因素，国内外多项研究表明肺癌淋巴结转移与肿瘤直径相关[18-20]。上海市胸科医院的研究显示肿瘤最大径≤10 mm、>10 mm且≤20 mm、>20 mm且≤30 mm者淋巴结转移率依次为3.2%、14.5%、31.1%[21]，与本研究结果有一定差异。本研究显示当肿瘤最大径≤10 mm时淋巴结转移率为0，这可能在于本研究纳入的肿瘤最大径≤10 mm的样本量过少，或随着影像学技术的发展，更多的小直径肿瘤被早期发现，故淋巴结转移率较低。对于临床Ⅰ期NSCLC患者CT肿瘤最大径≤10 mm时是否应行淋巴结采样术值得进一步研究。另外，本研究结果与张真发等[16]研究中提到的肿瘤直径为临床Ⅰ期NSCLC淋巴结转移危险因素有差异，这可能是因为其仅将肿瘤最大径、肿瘤分化程度、胸膜侵犯等纳入多因素logistic回归分析，忽略了GGO对淋巴结转移的影响，当本研究将GGO从多因素logistic回归中剔除时发现，结果与其研究结果一致，即肿瘤最大径是临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立危险因素，可见肺部GGO比肿瘤最大径对淋巴结转移的影响大，这进一步说明对于临床Ⅰ期NSCLC患者不能单纯以肿瘤大小来判断其淋巴结转移风险，应综合考虑。

多因素分析已得出肺部GGO、肿瘤分化程度、胸膜侵犯为临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立危险因素，但无法准确预测临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移风险，特别是当上述因素混杂时。因此，本研究进一步通过R语言，将影响临床Ⅰ期NSCLC淋巴结转移的所有独立危险因素纳入列线图模型中，做出临床Ⅰ期NSCLC淋巴结转移风险的列线图，反映模型辨识能力的C指数等于0.841。根据列线图评分，可在术前预测临床Ⅰ期NSCLC淋巴结转移风险，帮助医生决定术中采取何种淋巴结清扫方式。

综上所述，GGO、肿瘤分化程度、胸膜侵犯为临床Ⅰ期NSCLC患者淋巴结转移的独立影响因素，GGO以实性成分为主、肿瘤低分化、胸膜受侵犯的患者更易出现淋巴结转移。本研究建立的临床Ⅰ期NSCLC淋巴结转移风险列线图预测模型，可对淋巴结转移风险进行较好评估，为胸外科医生术中淋巴结清扫方案的制定提供一定的理论依据。