祛风活血通络法联合尼莫地平治疗动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的疗效研究

邓磊，张明伟

（1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属中医医院 神经外科，四川 泸州 646000）

0 引言

动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血（aneurvsmal subarachnoid hemorrhage，SAH），起病急骤，主要表现为突发剧烈头痛，其原因是颅内动脉瘤破裂，血液流至蛛网膜下隙，是严重危害人类生命健康的一种脑血管疾病，占所有自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的75%～80%[1]。脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)可以造成迟发性脑缺血和早期脑损伤，是SAH 的重要并发症,表现为出血后颅内血管受到流入蛛网膜下腔血液的刺激，发生延迟性收缩、受累动脉远端脑组织血液灌注减少等[2]，有研究表明，多普勒超声行脑血管血流速度测定显示动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛4～6 d 表现明显，8～10 d 达顶峰，14 d 明显缓解[3]。脑血管痉挛及其导致的迟发性脑缺血和早期脑损伤，是动脉瘤破裂后患者致死、致残的主要因素之一。aSAH 属于传统中医学“中风”或者“真头痛”范畴，根据中华中医药学会“脑出血中医诊疗指南”[4]，脑出血基本病机是脏腑功能失调，阴阳失衡，气血逆乱，上犯于脑，络破血溢，“风证”为发病的启动因素，“瘀证”贯穿于疾病的始终。基于此，本研究采用祛风活血通络法联合尼莫地平治疗aSAH 后CVS，以期为中医药参与脑血管痉挛治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准

本研究aSAH 诊断标准参照“中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范（2016）”[5]：突发、剧烈、前所未有的头痛，可伴有动眼神经麻痹、恶心呕吐、颈项强直、意识障碍等症。头颅CT 提示“蛛网膜下腔出血”，头颅CTA 或者全脑血管造影（DSA）提示“颅内动脉瘤”。Hunt-Hess 分级标准[6]：Ⅰ级：无症状或轻微头痛及轻度颈强直；Ⅱ级：中-重度头痛、颈硬，颅神经麻痹；Ⅲ级：轻度局灶性神经缺失，嗜睡或错乱；Ⅳ级：昏迷，中至重度偏瘫，去大脑强直早期；Ⅴ级：深昏迷，去大脑强直，濒死状态。CVS 诊断标准[7,8]：CVS 在经颅多普勒超声上表现为均匀一致、一条或多条颅内动脉流速增快，频谱峰形尖锐，D 峰前切迹加深。轻度痉挛MCA流速120-140cm/s,Li 指数≧3；中度痉挛MCA 流速140-200cm/s，Li 指数3-6；重度痉挛MCA 流速≧200cm/s，频谱紊乱或涡流频谱伴杂音，Li 指数≧6。

1.1.2 中医辨病辩证标准

中医辨证为“风火上扰，络破血溢，瘀阻脑络”，主要症候：突发头痛、头晕，颈项强直，心烦易怒，半身不遂，言语謇涩或不语，偏身麻木，舌质紫黯或舌下络脉瘀紫，脉弦、涩。

1.2 纳入标准

①经头颅CT 检查为蛛网膜下腔出血，且CTA 或DSA 明确诊断为颅内动脉瘤，Hunt-Hess 分级为Ⅰ-Ⅳ级；②中医辨证为“风火上扰，络破血溢，瘀阻脑络”；③发病后24 小时内入院，且3 天内行动脉瘤开颅夹闭术；④年龄为18～70 岁，签署知情同意书[9]。

1.3 排除标准

①由高血压、各种血液病及口服抗凝药物、淀粉样变、脑动脉炎、脑底异常血管网症（烟雾病）、瘤卒中、硬脑膜静脉窦血栓等导致脑出血者；②未破裂动脉瘤、V 级动脉瘤；③妊娠或哺乳期妇女；④合并有其他循环系统、呼吸系统、肝肾功能异常和造血系统等严重疾病以及精神病患者；⑤有试验所用药物、中药过敏史的患者[9]。

1.4 一般资料

纳入西南医科大学附属中医医院神经外科2018年6 月至2019年6 月收治的确诊aSAH 患者48例，随机分为对照组和治疗组，每组患者24例。两组患者在性别、年龄、Hunt-Hess 分级、动脉瘤位置分布等方面比较无统计学差异（P ＞0.05），见表1。

1.5 治疗方法

对照组及治疗组均给予基础治疗：维持生命体征稳定、通畅气道、止血、控制颅内压及血压、维持水电解质平衡等对症治疗，入院3 天内行动脉瘤开颅夹闭手术治疗（同一手术医师）。对照组在基础治疗基础上给予尼莫地平注射液（拜耳医药保健有限公司广州分公司50mL/10mg，药品批号：J20140105），参照说明书，治疗开始2 小时，给予15 微克/Kg/小时，2 小时后患者血压能够耐受，调整为30 微克/Kg/小时，24 小时不间断给药，持续使用5 天后，改用口服尼莫地平胶囊（海南普利制药股份有限公司30mg，药品批号：H46020242），参照说明书，给予60mgq4h，连续用至14 天；治疗组在对照组治疗基础上加用祛风活血通络法，方剂组成：丹参20g、红花15g、桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黄芩10g、地龙10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防风10g、元胡15g、甘草6g，采用西南医科大学附属中医医院中药房自动煎药机煎制，每剂煎3 次，每次加水500mL，煎至100mL，3次煎好后混合，冷却后密封包装，每天一剂，分三次服，共服14 天。

表1 两组患者一般资料比较

1.6 观察指标及方法

（1）迟发性CVS 和脑梗死发生率

（2）经颅多普勒超声血流分析仪（北京悦琦规格型号：TCD-2000S）监测：①用2MHz 探头经颞窗探测术侧MCA，探测深度40～65mm，记录流速最快的收缩/舒张血流速度，计算平均血流速度（MBF），MBF＞120cm/s，且TCD 频谱上表现为频谱峰形尖锐，D 峰前切迹加深，则TCD 可诊断为脑血管痉挛。②用4MHz 探头探测同侧颈内动脉颅外段血流速度，计算Lindegaard（Li 指数），Li=同侧大脑中动脉（MCA）/颈内动脉（ICA）颅外段血流速度，正常值为（1.7±0.4），轻度痉挛 MCA 流速120～140cm/s,Li指数≧3；中度痉挛 MCA 流速140～200cm/s，Li 指数3-6；重度痉挛 MCA 流速≧200cm/s，频谱紊乱或涡流频谱伴杂音，Li 指数≧6。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者迟发性脑血管痉挛、脑梗死发生率比较

两组患者迟发性脑血管痉挛、脑梗死发生率比较，治疗组患者迟发性脑血管痉挛、脑梗死发生率在第7、14 天均明显低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者迟发性CVS 发生率及脑梗死发生率比较

2.2 两组患者MBF、Li 指数比较

治疗组与对照组相比较，治疗组MBF、Li 指数在第7、14 天均明显低于对照组，具有统计学差异（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者MBF、Li 指数比较

3 讨论

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）是常见的一种出血性脑卒中，临床上可分为自发性蛛网膜下腔出血和外伤性蛛网膜下腔出血，其中动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血是自发性蛛网膜下腔出血的最常见原因，约占75%-80%[10]。脑血管痉挛（CVS）是蛛网膜下腔出血后的严重并发症之一，脑血管痉挛的程度可以从轻度可逆性损伤至继发于缺血性梗死的严重永久性功能障碍，7%的患者甚至发生致命性血管痉挛，严重影响患者预后，是动脉瘤蛛网膜下腔出血致死、致残的重要原因[11]，根据目前各研究结果显示，aSAH 后CVS 主要发生在发病后3 天，7～10 天达到高峰，平均持续时间约2 周。目前对于aSAH 后CVS 的具体发生机制尚未研究明确，可能存在以下机制[12]：一氧化碳途径、内皮素的高表达、缺氧诱导因子-1 的早期表达、炎症反应及免疫炎症因子、氧化应激导致的氧自由基高表达、内皮细胞凋亡、血液高凝状态等。而对于CVS 的治疗[13]，主要以西医的3-H（高血容量、诱导产生动脉高血压、血液稀释）疗法+钙离子通道拮抗剂为主，另外存在动脉给予罂粟碱、免疫抑制剂等方法，此外及时腰穿释放血型脑脊液。最近的几项临床试验研究了他汀类药物、内皮素-1 拮抗剂和硫酸镁的效果，但是都处于试验阶段，尚需更多的随机多中心试验加以证实。

aSAH属于中医学的“中风病”或者“真头痛”范畴。祖国医学认为，头为“诸阳之会”、“清阳之府”，脏腑气血皆上会于头，故不论外感或内伤都可以通过经络、气血直接或间接地影响头部，拥阻经络，上扰清窍，最后，导致经脉气血不畅而发生中风[14],正如《内经》在《素问·生气通天论篇》所说“阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”。《素问·调经论篇》云：“血之与气，并走于上，则为大厥”。据此，本研究使用祛风活血通络法联合尼莫地平治疗aSAH 后CVS，具体方药如下：丹参20g，红花 15g，桃仁15g、延胡索15g、牛膝15g、黄芩10g、地龙10g、薄荷10g、川芎15g，白芷15g、防风10g、元胡15g、甘草6g，方解：丹参味苦性微寒，能活血行气止痛；鸡血藤善于通利血脉；川芎是血中之气药，辛散温通，能上行巅顶，具有良好的活血行气、祛风止痛之效，是治疗头痛要药；桃仁、红花、延胡索、元胡、牛膝共奏活血通络之效，特别是牛膝有引血下行的作用；防风、薄荷，其性升散，上利头目，以祛风为主，为治风通用品；白芷辛温，芳香走窜，善治各种头痛，是治疗头痛之症不可缺少的要药；黄芩清热泻火为主，现代药理研究证实具有抗炎、止血、扩张血管等作用；地龙熄风解痉、通经活络，善治中风后经络不通、半身不遂；甘草味甘，既可调和诸药又缓急止痛，诸药配伍，达到祛风活血通络之功效。

在本次研究中，祛风活血通络法联合尼莫地治疗aSAH 后CVS，迟发性脑血管痉挛和脑梗死的发生率、大脑中动脉平均血流速度、Li 指数在第7、14天明显低于单纯使用尼莫地平治疗组（P＜0.05），说明祛风活血通络法联合尼莫地治疗aSAH 后CVS，可以有效降低患者脑血管痉挛和脑梗死的发生率，改善患者预后。但是，由于病例资料较少，我们需要更大样本的临床试验来积累更加具有说服力的循证医学证据，为传统中医药参与脑血管痉挛的治疗提供依据。