2021年美国NIH发布的新型冠状病毒肺炎治疗指南与中国发布的新型冠状病毒肺炎治疗方案对比分析

李树仁 ，赵文静 ，李健超 ，孟阳 ，郝潇 ，张倩辉

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球流行，该病是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的一种传染病，以发热、干咳、乏力为主要临床表现，多数患者临床症状轻微，部分重症患者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克。针对该疾病，各国尚无特效药，许多药物的应用仍处于临床试验阶段。截至2021-01-26，世界卫生组织（WHO）公布相关数据，全球累计确诊COVID-19患者1亿例，死亡患者2 149 600例，病死率达2.147%；其中中国累计确诊患者100 292例，死亡患者4 814例，病死率4.799%。美国累计确诊患者25 861 597例，死亡患者431 392例，病死率1.668%。目前疫情形势下，如何做好COVID-19患者救治是临床医生面临的新问题。

2020-08-19中国国家卫生健康委员会正式发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］，时隔近5个月，2021-01-14美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）发布了COVID-19 Treatment Guidelines［2］。2021 年 NIH 发布的COVID-19治疗指南增加了新的试验证据、治疗方法也更加详尽，与《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］总体治疗原则一致，通过有效的抗病毒、免疫抑制、激素治疗，以及相应器官的支持治疗改善患者症状。对于重型、危重型在上述治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。但在药物的选择、重症和危重症COVID-19患者治疗等方面两国指南有所不同，本文通过对NIH发布的COVID-19治疗指南和《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］在治疗方面进行比较，为临床医生在COVID-19的治疗上提供理论依据。

本文要点：

（1）本文逻辑性强，从将我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》与美国NIH发布COVID-19治疗指南进行比较的角度，阐明了我国当前治疗新型冠状病毒肺炎的优势与不足；本文引用的大量国外相关药物的临床试验应当引起我国临床医生的思考，可以借鉴国外当前的研究进展进行临床研究，为临床治疗提供更多选择。

（2）在对美国NIH发布COVID-19治疗指南的解读中，药物治疗方面明确建议瑞德西韦抗病毒和地塞米松抗感染治疗，另外提及了多种对抗细胞因子风暴的免疫抑制药物，未来可在更多临床试验中验证疗效；对于重症、危重症COVID-19患者治疗，基本措施与我国指南相似，其中在休克液体复苏和血管活性药物方面给出了详细建议，对我国临床医生的工作提供了一定的参考价值。

1 抗病毒治疗

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］提到，目前尚没有经过严格试验确认有效的抗病毒治疗药物，基于临床经验可试用蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、核苷类抗病毒药物利巴韦林、非核苷类抗病毒药物阿比多尔，但洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林不推荐单独使用，可联合使用。由于药物的不良反应（AEs）较大，不能同时使用超过3种抗病毒药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］提出可采用洛匹那韦/利托那韦经验性治疗COVID-19，但目前尚缺乏洛匹那韦/利托那韦对COVID-19患者治疗有效性的相关研究数据，其有效性和安全性暂不明确。李兰娟院士团队公布的研究成果认为，阿比多尔可有效抑制病毒，根据初步体外细胞试验，与未经药物处理的对照组相比，阿比多尔在10～30 μmol浓度下，能有效抑制SARSCoV-2达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应［3］。WANG 等［4］研究者给予SARS-CoV-2感染患者阿比多尔等多种药物治疗后复查SARS-CoV-2核酸检测转为阴性。但对于阿比多尔在人体内对SARS-CoV-2感染是否有效，尚需更大规模的临床试验数据。

美国NIH发布的COVID-19治疗指南中，瑞德西韦是唯一一种经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于COVID-19治疗的抗病毒药物，用于住院的成年人和年龄≥12岁且体质量≥40 kg的儿童［2］，暂不推荐使用洛匹那韦/利托那韦或其他蛋白酶抑制剂。在美国的一项研究中，洛匹那韦/利托那韦在中等规模的随机对照试验中对COVID-19患者没有显示出疗效，且恶心、呕吐、腹泻等不良反应常见［5］。在由美国组织的一项随机对照试验中，试验组应用瑞德西韦，对照组应用安慰剂，结果提示对于重型需要氧疗的患者瑞德西韦可明显缩短恢复时间，而对于轻型和中型患者无明显治疗效果，且在研究入组时需要使用高流量氧气、无创通气、机械通气或体外膜氧合（ECMO），试验组与对照组之间的恢复时间没有观察到差异［6］。另一项关于中国重型COVID-19患者的研究发现，瑞德西韦组与安慰剂组之间的临床改善时间没有差异，28 d死亡率无差异，病毒清除时间也无差异，瑞德西韦组不良事件的发生率更高，对于重型COVID-19患者，瑞德西韦无明显获益［7］。

美国NIH发布的COVID-19治疗指南规定瑞德西韦只用于住院治疗，需要进行氧疗（但不需要使用大流量设备、无创通气、有创机械通气或ECMO）的重型患者，如虽无需氧疗但疾病进展较快时也可使用，由于缺乏显示疾病晚期获益的数据，因此晚期患者不建议使用。瑞德西韦对轻、中型COVID-19患者无治疗效果，也不推荐使用［2］。

综上，美国NIH发布的COVID-19治疗指南关于抗病毒相关的药物推荐，应根据疾病严重程度进行不同治疗方案的选择。具体如下：（1）不住院、轻至中型COVID-19患者，没有足够的数据支持或反对任何特定的抗病毒或抗体治疗，SARS-CoV-2中和抗体（bamlanivimab或casirivimab加imdemab）可通过紧急使用授权提供给疾病进展风险较高的门诊患者，紧急使用授权不在住院患者中使用，不应使用地塞米松（AⅢ）。（2）住院治疗，但不需要氧疗的患者，不应使用地塞米松（AⅡa），没有足够的数据支持或反对常规使用瑞德西韦；对于疾病进展风险较高的患者，使用瑞德西韦可能是合适的。（3）住院治疗，需要进行氧疗（但不需要使用大流量设备、无创通气、有创机械通气或ECMO）的患者选择下列方式之一：①对于那些需要少量补充氧气的患者使用瑞德西韦（BⅡa）；②对于那些需要大量补充氧气的患者使用地塞米松+瑞德西韦（BⅢ）；③地塞米松（不能与瑞德西韦联合使用或是无法获得瑞德西韦时）（BⅠ）；④住院并需要使用大流量装置或无创机械通气时可使用地塞米松（AⅠ）或地塞米松+瑞德西韦（BⅢ）；⑤住院并需要进行有创机械通气或使用ECMO的患者使用地塞米松（AⅠ）；⑥氯喹或羟氯喹（联合或不联合阿奇霉素），指南不建议在住院患者中使用氯喹或羟氯喹（联合或不联合阿奇霉素）治疗COVID-19患者（AⅠ）；在非住院患者中，指南建议除临床试验外，不建议使用氯喹或羟氯喹（联合或不联合阿奇霉素）用于COVID-19患者的治疗（AⅠ），指南不建议大剂量使用氯喹（600 mg，2次/d，连续10 d）治疗COVID-19患者（AⅠ）［2］。

中国由于对COVID-19疫情防控得力，自2020年5月之后未出现大规模流行，因此未再进行更大规模的药物试验。但到目前为止，国外疫情仍严重，相关临床试验持续产出，有必要结合最新试验结果，制定新的有效的治疗方法。

2 免疫治疗

考虑到SARS-CoV-2引起的过度免疫反应，可应用调节免疫应答的药物作为中重度的COVID-19患者的辅助治疗，这些药物包括人血浆产品和免疫抑制剂。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］在免疫抑制治疗方面推荐使用康复者血浆用于病情进展较快、重型或危重型患者，静脉注射用SARSCoV-2免疫球蛋白用于进展较快的普通型和重型患者，托珠单抗用于双肺广泛病变及重型患者，干扰素α可雾化吸入。美国NIH发布的COVID-19治疗指南具有相似推荐，对于非住院的轻中度患者，如有重症化倾向，可使用康复者血浆改善症状，其他免疫抑制剂〔如白介素（IL）-6抑制剂、IL-1抑制剂、干扰素α或干扰素β、酪氨酸激酶抑制剂〕及特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白均无足够的临床研究证据推荐使用。

2.1 血液衍生产品 血液衍生产品包括康复者血浆和SARS-CoV-2免疫球蛋白。

2.1.1 康复者血浆 目前已有部分COVID-19患者接受康复者血浆治疗并取得了效果，但由于目前无法评估疗效和安全性暂不推荐，等待进一步开展临床试验验证。梅奥诊所招募70 000例受试者接受了COVID-19康复者血浆，试验结果提示在非插管患者中，具有高抗体滴度的康复者血浆可能比低滴度血浆更有益，尤其是在诊断为COVID-19的72 h内给予［8］。但目前尚无得到公认的最佳方法来测定血浆中的抗体，并且COVID-19康复者的血浆抗体滴度差异较大，此外，住院的COVID-19患者可能已经具有与血浆供者相当的SARS-CoV-2中和抗体滴度，会限制了康复者血浆在该患者人群中的获益。因此，对于病情发展较快的COVID-19患者可使用康复者血浆进行试验性治疗。

2.1.2 SARS-CoV-2免疫球蛋白 SARS-CoV-2免疫球蛋白是从COVID-19康复者的血浆中提取并浓缩成的抗体制剂，这种制剂可能会抑制SARS-CoV-2病毒并减轻炎性反应。但是，目前尚无SARS-CoV-2免疫球蛋白用于COVID-19的临床试验证据，其潜在的风险可能包括输血反应。美国NIH发布的COVID-19治疗指南不推荐使用SARS-CoV-2免疫球蛋白治疗COVID-19患者。

综上，美国NIH发布的COVID-19治疗指南关于评估用于治疗COVID-19患者的血液衍生产品推荐如下：（1）没有足够证据推荐或反对使用COVID-19康复者血浆、SARS-CoV-2免疫球蛋白治疗COVID-19患者。（2）COVID-19治疗指南建议除临床试验外，不应使用间充质干细胞（AⅡ）、静脉用非SARS-CoV-2特异性免疫球蛋白（IVIG）（AⅢ）治疗COVID-19患者，建议不应排除使用IVIG治疗COVID-19患者过程中出现并发症。

2.2 干扰素α和干扰素β

2.2.1 干扰素α 干扰素α雾化治疗可直接将药物输送到靶向部位，增加支气管及肺部药物浓度，更好地发挥抗病毒效力。研究表明，雾化吸入干扰素 12 h后肺组织干扰素浓度高于肌肉注射4倍以上［9-10］。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］推荐的雾化治疗方案为：重组人干扰素α 500万单位，雾化吸入，2次/d［1］。需要注意的是，我国尚无干扰素α专用雾化制剂；另一方面，雾化治疗方式是在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶，这可能会增加病毒传播的风险，需谨慎使用。另有研究表明，对于患有严重疾病的其他冠状病毒感染（即MERS，SARS）的患者，干扰素无明显益处，另外，干扰素本身具有毒性，其毒性可能超过了潜在的益处；干扰素在感染初期可能具有抗病毒活性，但是，没有足够的数据评估疾病早期使用干扰素的潜在益处与毒性风险之间的关系［2］。另一项回顾性队列研究中，干扰素α组的上呼吸道病毒清除时间和全身炎症减轻时间比对照组要短，但是由于干扰素α组的患者年龄较对照组小，且在进入研究时合并症少，因此试验结论不够客观［11］。雾化的干扰素α制剂在美国未经FDA批准使用，故对于干扰素α的使用应当进一步在临床试验中进行探究。

2.2.2 干扰素β 在一项关于干扰素β治疗轻中度COVID-19患者的试验中，症状发作7 d内住院并使用干扰素β治疗的COVID-19患者通过器官衰竭评估量表（SOFA）进行评估发现，其临床症状改善较临床症状发作7 d后住院的患者更快，住院时间更短，这表明干扰素β对早期轻中度患者抗病毒效果和临床症状改善作用更为明显［12］。美国NIH发布的COVID-19治疗指南指出可使用干扰素β治疗早期（症状发作7 d内）轻中度COVID-19患者［2］。

综上，美国NIH发布的COVID-19治疗指南［2］关于干扰素α和干扰素β推荐如下：（1）除临床试验外，不使用干扰素治疗重型和危重型COVID-19患者；对于COVID-19患者干扰素α主要用于雾化，通常作为联合方案的一部分，且干扰素α-2b未经FDA批准使用，干扰素α-1b未经FDA批准在美国使用。慎用其他肝毒性药物。如果丙氨酸氨基转移酶大于5倍正常上限，减少剂量；如果伴有胆红素水平升高，则停止使用。如果出现中性粒细胞减少症或血小板减少症，减少剂量或停止用药（AⅢ）。（2）没有足够的证据来推荐或反对使用干扰素β治疗早期（从临床症状出现起＜7 d）轻度和中度COVID-19患者，慎用其他肝毒性药物。如果丙氨酸氨基转移酶大于5倍正常上限，减少剂量。临床试验列表可用：干扰素β-1a产品、干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b产品、倍泰松。

2.3 IL-6抑制剂 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］推荐对于双肺广泛病变者及重型患者，且试验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗［1］。美国NIH发布的COVID-19治疗指南与我国指南推荐不同，暂不推荐使用IL-6抑制剂治疗［2］。

2.3.1 托珠单抗 托珠单抗属于人重组单克隆抗体、IL-6抑制剂。FDA批准的适应证是细胞因子释放综合征（由CART细胞治疗引起）、类风湿关节炎、巨细胞动脉炎、多关节青少年特发性关节炎、系统性青少年特发性关节炎。多项对COVID-19的研究如下：

3期COVACTA试验（临床试验，识别码NCT04320615）随机选取住院治疗的450例成人严重COVID-19患者，分为托珠单抗组和安慰剂组，监测两组主要终点事件（重症监护和/或呼吸机的使用和4周内氧疗的要求）和次要终点事件（第4周死亡率）的发生情况。托珠单抗组与安慰剂组主要终点事件比较，差异无统计学意义〔OR（95%CI）=1.19（0.81，1.76），P=0.36〕；托珠单抗组与安慰剂组第4周死亡率（19.7%vs 19.4%）比较，差异无统计学意义（P=0.94）。托珠单抗组和安慰剂组呼吸机使用时间没有统计学意义〔托珠单抗组22 d，安慰剂组16.5 d；差异5.5 d；95%CI（-2.8，13.0）；P=0.32〕。第四周感染率托珠单抗组为38.3%，安慰剂组为40.6%；托珠单抗组和安慰剂组的严重感染率分别为21.0%和25.9［2］。

一项前瞻性开放研究选取了63例住院治疗的COVID-19成年患者，观察托珠单抗治疗重度COVID-19的效果，患者接受托珠单抗8 mg/kg静脉注射或托珠单抗324 mg/kg皮下注射，之后在24 h内，对63例患者中的52例给予第二剂托珠单抗，除1例患者外其余发热均好转，C反应蛋白（CRP）、铁蛋白和D-二聚体水平下降，平均氧合指数（PaO2/FiO2）由入院时（152±53）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）第7天增至（284±116）mm Hg，后没有中度或重度不良事件（AEs）因托珠单抗发生的报道；总死亡率为11%（7/63），没有提供关于使用托珠单抗后继发感染的细节；该研究报道了早期使用托珠单抗与降低死亡率之间的联系，但是未提供有关两组的详细信息，这限制了对这一结果的解释［13］。

一项回顾性队列研究，报道了21例住院接受托珠单抗治疗的COVID-19患者得到了氧合和全身炎症的改善，在入选阶段，21例患者（年龄25～88岁，中为年龄56岁）中17例患者患有严重疾病、4例患者患有危重疾病，所有患者发热，胸部CT表现异常需氧疗（其中2例患者需要机械通气），平均CRP水平为75 mg/L，平均IL-6表达水平为153 pg/ml，平均D-二聚体水平为0.80 μg/ml，平均淋巴细胞百分比为15.5%；18例患者需再次给予托珠单抗，且12 h内3例患者为控制发热接受第二次托珠单抗输注后体温正常，淋巴细胞百分比增加，CRP水平下降；第5天，20例患者中15例（75%）与入院时相比吸氧量明显减少，没有严重的AEs归因于托珠单抗，也没有并发细菌、真菌或病毒感染［14］。但由于该研究样本量小，无对照组，其结果的可解释性受到限制。支持使用托珠单抗治疗COVID-19患者的其他数据包括一项小型回顾性队列研究、一系列病例和一项病例对照研究［15-17］。

另有一项CORIMUNO-TOCI随机对照试验［2］入选了分布在法国7个医疗中心的129例住院的COVID-19患者，随机接受托珠单抗+标准护理（n=65）和单独标准护理（n=64），治疗方案为第1天8 mg/kg，如果没有疗效（即吸氧量没有下降），在第3天重复给药。初步结果发现，托珠单抗+标准护理组发生死亡或需要机械通气的患者比例低于标准护理组，但其详细的试验结果尚未报告。

综上，美国NIH发布的COVID-19治疗指南建议除了在临床试验可应用托珠单抗，不推荐使用托珠单抗治疗COVID-19，因其可能掩盖急性炎症或感染的迹象（即抑制发热和CRP升高）。

2.3.2 萨瑞鲁单抗 萨瑞鲁单抗属于人重组单克隆抗体、IL-6抑制剂。FDA批准的适应证是类风湿关节炎。多项关于治疗COVID-19的研究如下：

一项2期临床试验和3期临床试验［2］（ClinicalTrials.gov标识NCT04315298）选取住院的COVID-19患者随机分组，比例为2∶2∶1，分别接受萨瑞鲁单抗400 mg、萨瑞鲁单抗200 mg、安慰剂。根据疾病的严重程度（如：严重、危重、多系统器官功能障碍）和使用皮质类固醇情况对入选者进行分层。2期临床试验证实萨瑞鲁单抗（任一剂量）降低了CRP的水平。3期临床试验过程中，进行了多次修改，包括增加样本量和修改用药剂量，但试验结果表明任何给药剂量均不对任何严重程度亚组患者产生临床获益。

综上，美国NIH发布COVID-19治疗指南建议除了在临床试验中，不推荐使用萨瑞鲁单抗治疗COVID-19患者，因其可能掩盖急性炎症或感染的迹象（即抑制发热和CRP）。

2.3.3 沙妥昔单抗 沙妥昔单抗属于人重组单克隆抗体、IL-6抑制剂。FDA批准的适应证是类风湿关节炎、多中心型Castleman病。与治疗COVID-19有关的试验如下：在一项单中心观察研究中，21例COVID-19患者发生肺炎和急性呼吸道窘迫综合征（ARDS），并接受静脉注射Siltuximab治疗，部分患者CRP水平下降（21例患者中有16例）。临床状况改善的患者有7例，有9例未发生明显变化，有5例病情恶化。病情恶化的5例患者中，死亡1例，发生脑血管事件1例（中位随访8 d）［2］。该试验样本量小，试验结果未明显体现沙妥昔单抗对于COVID-19的治疗疗效。

综上，美国NIH发布COVID-19治疗指南建议除了在临床试验中，不推荐使用沙妥昔单抗治疗COVID-19患者，因其可能掩盖急性炎症或感染的迹象（即抑制发热和CRP）。

2.4 IL-1抑制剂 阿那白滞素属于IL-1抑制剂，FDA批准的适应证为类风湿关节炎，低温比林相关周期性综合征，特别是新生儿起病的多系统炎症性疾病，其静脉制剂在美国未被批准使用。

意大利的一项回顾性队列研究结果显示，大剂量阿那白滞素组治疗后CRP水平降低，21 d存活率更高，其中大剂量阿那白滞素组为90%，对照组为56%（P=0.009），但大剂量阿那白滞素组患者年龄较小，慢性肾脏疾病患者较少，有7例患者（24%）因不良反应（4例患者出现菌血症，3例患者肝酶升高）而停用大剂量阿那白滞素［18］，因此IL-1抑制剂对于COVID-19的治疗效果暂不明确，需进一步研究。

另有一项病例对照研究比较了52例接受阿那白滞素治疗的COVID-19患者和44例未接受阿那白滞素治疗患者的结果。入选标准为实验室检查确诊为SARS-CoV-2感染或肺部浸润，胸部影像显示典型的新冠肺炎征象，或严重缺氧（SpO2≤93%伴O2≥6 L/min）或加重缺氧（SpO2≤93%伴O2＞3 L/min且在过去24 h室内空气中氧饱和度下降≥3%）。对照组给予羟氯喹、阿奇霉素或肠外β-内酰胺类抗生素的标准治疗；病例组患者除了标准治疗外，还服用了阿那白滞素治疗（阿那白滞素100 mg，疗程72 h，以后给予阿那白滞素100 mg/d，连续服用7 d）。两组患者的临床特征相似，但病例组患者的平均BMI较低（病例组平均为25.5 kg/m2，对照组平均为29.0 kg/m2），症状持续时间较长（病例组为8.4 d，对照组为6.2 d），使用羟氯喹的频率较高（病例组为90%，对照组为61%），使用阿奇霉素的比例较高（病例组为49%，对照组为34%）。13例病例组患者（25%）和32例对照组（73%）发生了因有创机械通气而进入ICU或死亡的主要结局〔HR=0.22；95%CI（0.11，0.41）〕。病例组有10例（19%）发生血栓栓塞事件，对照组有5例（11%）发生血栓栓塞事件。由于研究设计中有混杂因素，这些发现的临床意义是不确定的［19］。

综上，美国NIH COVID-19指南专家组意见为没有足够的数据来建议使用或不使用白介素-1抑制剂（阿那白滞素）治疗COVID-19。

2.5 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂因可阻止与信号转导有关的关键蛋白的磷酸化，从而抑制免疫激活和炎症，这种免疫抑制作用可能会减少在COVID-19患者中观察到的炎性反应。中国新冠肺炎诊疗指南（第八版）［1］未提及酪氨酸激酶抑制剂对COVID-19的治疗评价。在美国NIH发布COVID-19治疗指南中，也尚不推荐使用。有关酪氨酸激酶抑制剂治疗COVID-19的临床试验样本量小且缺乏对照组，数据局限，无法得出较可靠的临床获益的数据解释，需进行更多大样本试验进行验证。

2.5.1 阿卡拉布替尼 FDA批准的适应证为慢性淋巴细胞性白血病等，剂量为100 mg（1次/12 h），用于治疗COVID-19的剂量和持续时间未知。美国NIH发布的COVID-19指南建议除非是在临床试验（AⅢ）中，否则不能用于COVID-19的治疗，肝功能受损的患者要减少剂量［2］。

2.5.2 伊布替尼 FDA批准的适应证为慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤等，剂量为420 mg或560 mg，1次/d，用于治疗COVID-19的剂量和持续时间未知。美国NIH发布的COVID-19指南专家小组建议除非是在临床试验（AⅢ）中，否则不能用于COVID-19的治疗。肝功能严重受损的患者避免使用，轻、中度肝损害患者需要调整剂量，有潜在心脏病危险因素、高血压或急性感染的患者使用后可能发生心律失常［2］。

2.5.3 扎努布鲁替尼 FDA批准的适应证为套细胞淋巴瘤（Mantle cell），使用方法为剂量为160 mg（2次/d）或320 mg（1次/d）。美国NIH发布的COVID-19指南建议除非是在临床试验（AⅢ）中，否则不推荐用于COVID-19的治疗。严重肝损伤患者需要减少剂量［2］。

2.6 Janus激酶（JAK）抑制剂 巴瑞替尼用于治疗类风湿性关节炎，剂量为2 mg（1次/d），疗程7～14 d。美国NIH发布的COVID-19指南小组建议不要使用JAK抑制剂治疗COVID-19，除非是在临床试验（AⅢ）中。严重肝肾损害的患者慎用［2］。

综上，在美国NIH发布的COVID-19治疗指南中，虽提及了多种免疫抑制剂的治疗，如IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、干扰素α或干扰素β、酪氨酸激酶抑制剂，但均未有足够的临床数据推荐使用。两版指南指出康复者血浆和特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白均可在相应特定情况下使用。对于非住院的轻中度患者，如有重症化倾向，可使用特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白和康复者血浆改善症状，重症患者依据病情可早期酌情静脉输注特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白。

3 糖皮质激素治疗

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］推荐COVID-19病情发展迅速者，短期内（3～5 d）酌情使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1～2 mg·kg-1·d-1剂量。美国NIH发布COVID-19治疗指南推荐地塞米松（6 mg，1次/d）用于住院且需氧疗患者，最好不超过10 d［2］。

关于美国将糖皮质激素用于COVID-19的建议主要基于RECOVERY试验的数据，随机接受地塞米松治疗的患者在28 d时的死亡率低于接受标准治疗的患者，且无明显并发症发生［20］。还有一些规模较小的研究，不同种类、不同剂量和不同时间使用糖皮质激素治疗COVID-19的随机对照试验，但在RECOVERY试验公布结果后由于入组人数不足而提前终止，鉴于许多此类试验的样本量不足无法评估其使用疗效，因此使用甲泼尼龙和氢化可的松等激素治疗COVID-19的证据不够可靠［21-25］。另外地塞米松属于长效糖皮质激素，其类盐皮质激素作用小，对机体的水钠平衡影响小。在美国NIH发布COVID-19治疗指南中也指出，如无地塞米松可以使用替代的糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙或氢化可的松。

两版指南均指出糖皮质激素在COVID-19治疗中的重要作用，尤其对于病情发展迅速、重症、危重症患者，糖皮质激素可延缓进展，因此当病情恶化时应积极使用激素治疗，但应根据患者病情变化尽量缩短使用时间，由于糖皮质激素使病毒清除延缓，轻中度患者不应使用。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］推荐使用甲泼尼龙，美国NIH发布COVID-19治疗指南优先选用地塞米松，关于这两种激素对于COVID-19的治疗效果对比尚无临床试验进行验证。建议进行地塞米松和其他糖皮质激素类药物治疗效果的对比研究。

4 重症、危重症患者的治疗

美国NIH发布COVID-19治疗指南中重症患者的治疗延续了美国6月关于重症COVID-19患者管理指南的主要内容，但目前关于危重症患者治疗的相关研究尚不全面，其主要循证学证据来源于既往中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）、严重急性呼吸综合征（SARS）、H1N1流行时期的相关研究和与COVID-19患者具有类似机制的病毒性肺炎和ARDS的相关研究。

4.1 呼吸支持 对于危重症COVID-19患者的呼吸支持策略，国内外指南均推荐根据患者氧合指数与疾病进展情况选择具体的呼吸支持方式。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］推荐重型患者PaO2/FiO2＜300 mm Hg应给予氧疗，PaO2/FiO2＜200 mm Hg或鼻导管/面罩吸氧后无改善患者应给予经鼻高流量氧疗（HFNC）或无创通气（NIV），同时联合清醒俯卧位通气。

对于HFNC和NIV，美国NIH发布COVID-19治疗指南建议常规氧疗无效的患者首选HFNC，当不能获得HFNC且患者不具有气管插管指征时，可在严密监测下给予无创正压通气（NIPPV），但此项建议主要基于既往HFNC与NIPPV的相关研究，和考虑到HFNC以适应和较低的院内感染风险［26］。目前尚无HFNC在改善COVID-19患者结局方面优于NIPPV的研究。一项纳入670例COVID-19确诊患者的研究显示，应用HFNC与持续气道正压通气（CPAP）、NIV患者气管插管率与院内死亡率无统计学差异［27］。一项多中心观察性研究也得出了类似的结论［28］。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］认为PaO2/FiO2＜150 mm Hg时应考虑气管插管，但应结合患者的临床表现和器官功能评估，进行有创机械通气时，实施肺保护性通气策略，必要时行肺复张治疗。

同样，美国NIH发布COVID-19治疗指南也建议中重度ARDS患者给予低潮气量（4～8 ml/kg理想体质量）、低平台压〔＜30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）〕、高呼气末正压（PEEP）的通气策略，但对于严重ARDS患者不建议使用增加PEEP的方式来达到肺复张的效果，可尝试使用吸入性肺血管扩张剂，无效时应立即停用。无论无创通气还是有创机械通气时，俯卧位通气均是改善患者氧合的重要手段。保护性通气是ARDS患者首选通气策略，已被大量研究证实［29］。而对于吸入性肺血管扩张剂尚无临床研究证实有获益。无创通气有加重呼吸道分泌物排除困难的可能，建议鼻导管/面罩吸氧后无改善患者尽早气管插管。

4.2 ECMO ECMO可用于对机械通气不理想的患者进一步支持治疗，在重症COVID-19患者治疗中起到了重要作用。美国NIH发布COVID-19治疗指南认为现有临床证据尚不充足，未对ECMO的使用给出建议。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］对于ECMO的使用给出了明确的适应证：在FiO2≥80%、潮气量 6 ml/kg 理想体质量、PEEP≥5 cm H2O的通气条件下，保护性通气和俯卧位通气效果不佳的危重型患者，出现顽固性低氧（PaO2/FiO2＜50 mm Hg 超 过 3 h 或 PaO2/FiO2＜80 mm Hg超过6 h）、合并高碳酸血症（动脉血 pH＜7.25，PaCO2＞60 mm Hg超过 6 h，呼吸频率 ＞35 次 /min）、机械通气不理想（呼吸频率＞35 次/min时，动脉血pH＜7.2，平台压＞30 cm H2O）和心源性休克或心脏骤停其中任一情况时，在无禁忌证的情况下，应尽早启动ECMO治疗［1］。治疗COVID-19导致的低氧呼吸衰竭时，最常用模式为VV-ECMO，同时需要循环支持时，选用VA-ECMO模式。目前有很多应用ECMO成功救治重症COVID-19的报道［30-31］，但尚无大规模研究证实ECMO救治危重症COVID-19患者的作用。国内有学者对3项病例系列和10项病例报道进行了系统回顾，发现应用ECMO支持情况下，死亡率仍高达52.8%［32］。汪璐芸等［33］的研究则显示应用ECMO可以显著降低严重ARDS病死率。可见，ECMO支持治疗仍然是严重ARDS和循环支持的有效手段。

4.3 休克的药物应用 危重症COVID-19患者常合并休克，多为感染性休克或混合性休克。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］建议在液体复苏的基础上应用血管活性药物，密切监测患者生命体征和血流动力学，但对液体复苏的种类和血管活性药物的选择等未做说明。

美国NIH发布COVID-19治疗指南对此部分做了详细描述，推荐应用动态血流动力学参数，皮肤温度，毛细血管再充盈时间和/或乳酸水平以评估液体反应性，应用平衡晶体溶液作为液体复苏首选，但不建议常规使用羟乙基淀粉或清蛋白来扩容，血管活性药物方面应首选去甲肾上腺素，可以通过联用血管升压素来降低去甲肾上腺素的使用剂量。对于有心功能不全或持续低灌注证据患者，在其他药物已达到最大剂量时，可联用多巴酚丁胺，但不建议应用小剂量多巴胺来保护肾脏［2］。目前尚无直接证据证实以上措施在COVID-19患者中的具体效果，其主要根据既往对休克患者的研究以及和COVID-19患者类似的病理生理机制提出，因此这些建议的临床效果有待在实践中进一步观察。

4.4 连续性肾脏替代治疗（CRRT） CRRT多用于危重症COVID-19患者合并急性肾损伤或严重代谢紊乱时。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］建议的CRRT指征为：（1）高钾血症；（2）严重酸中毒；（3）利尿剂无效的肺水肿或液体负荷过多。

美国NIH发布COVID-19治疗指南也建议CRRT应用于急性肾损伤或有其他CRRT指征患者。《特殊血液净化技术应用于重症新型冠状病毒肺炎的专家共识》指出基于COVID-19患者细胞因子风暴导致全身多系统的损伤的病理机制，CRRT在危重症患者中应以非肾脏适应证为主，即（1）持续性炎症性发热，给予糖皮质激素治疗仍不能控制；（2）合并ARDS；（3）合并右心衰竭；（4）内科保守治疗无法纠正的高钠血症；（5）容量超负荷，或尿量不能满足药物输注及能量补给的需求；（6）利尿剂抵抗；（7）联合ECMO治疗［34］。CRRT具有维持容量平衡、稳定内环境等作用，对除肾脏外全身多脏器起到支持作用。建议在危重症COVID-19患者中应适当放宽指征，个体化选择。

4.5 抗血栓治疗 由于血栓并发症是COVID-19患者高死亡率的关键决定因素，因此预防及抗血栓治疗至关重要。有证据表明，未进行血栓预防的ICU患者中，静脉血栓栓塞的发生率为25%，死亡率为40%。

美国NIH发布COVID-19治疗指南关于血栓预防方面指出：住院的非妊娠成人COVID-19患者应该接受预防性剂量的抗凝，但是不建议住院患者使用溶栓剂或高于预防性抗凝剂量来预防静脉血栓栓塞。对于非住院的COVID-19患者，除非患者有其他适应证或正在参与临床试验，否则不应开始抗凝和抗血小板治疗以预防静脉血栓栓塞或动脉血栓形成。关于血栓治疗方面，门诊接受华法林治疗的患者，由于处于隔离状态，国际标准化比率监测困难，可考虑直接口服抗凝治疗。但如果有机械心脏瓣膜、心室辅助装置、瓣膜心房颤动或抗磷脂抗体综合征的患者或正在泌乳的患者应继续使用华法林治疗。如果患者正在应用抗凝或抗血小板药物治疗潜在的疾病（除非出现大出血或其他禁忌证），应继续治疗。不建议住院患者使用治疗剂量的抗血栓或溶栓药治疗COVID-19。当无法进行成像时，发生血栓栓塞事件或高度怀疑患有血栓栓塞症的COVID-19患者应按照无COVID-19患者标准进行治疗剂量的抗凝治疗。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］关于血栓预防方面指出：重症或危重症患者合并血栓栓塞风险较高，对于无抗凝禁忌证者，同时D-二聚体明显增高者，建议预防性使用抗凝药物。关于血栓治疗，发生血栓栓塞事件时，按照相应指南进行抗凝治疗。专家共识指出：对于轻症、普通症患者，鼓励积极活动，多饮水，但若Padua或Caprini评估为静脉血栓栓塞症高危或中高危患者，建议患者首选低分子肝素。对于重症、危重症患者若合并高出血风险，建议使用间歇充气加压泵预防；合并低出血风险，建议首选低分子肝素预防；合并严重肾衰竭者（肌酐清除率＜30 ml/min）建议使用普通肝素；合并血小板减少或应用肝素期间出现肝素诱导性血小板减少症患者，推荐应用阿加曲班、比卢伐定、利伐沙班等抗凝［35］。ZHAI等［36］学者研究指出，对于轻、中度COVID-19患者，在无禁忌证的情况下，确定高、中度风险患者进行血栓预防。对于高危出血或活动性出血的患者，使用间歇性气动压缩预防血栓；对于COVID-19危重病例和大面积或高危肺动脉栓塞的体征，采用紧急溶栓治疗；在难治性循环衰竭或心脏骤停时，考虑ECMO联合外科取栓或导管溶栓治疗。

对比《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］和美国NIH发布COVID-19治疗指南，对于确诊或高度怀疑血栓栓塞，抗凝是主要的治疗手段，在选择合适的抗血栓药物时需要考虑合并症（如肾功能、血小板减少）。其实无论患者COVID-19严重程度，均应该先进行风险评估，再决定抗凝策略，若患者静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加，应进行抗凝治疗，若患者VTE风险低，但患者属于中、重度，也应该进行抗凝，首选肝素治疗。随着研究者对血栓形成的致病机制有了更多的了解，除了抗凝剂外，还需要探索其他治疗方法，如抗补体和中性粒细胞聚集抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗血小板、改善微循环等。建议对抗血小板、抗凝、改善微循环等措施应用的时机进行对比研究。

5 中医治疗

在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］中，还给出了传统中药治疗COVID-19的具体处方，包括中药汤剂和中药注射剂，国家中医药管理局认为使用中药可以在一定程度上降低死亡率、缓解患者症状，减少轻症、普通症患者转为重型患者［37］。其中连花清瘟胶囊有体外抑制的效果，可用于COVID-19的预防［38］。血必净注射液被批准可用于COVID-19重症、危重症的全身炎症反应综合征和/或多脏器功能衰竭［1］。参麦注射液可用于抑制免疫反应，减轻炎性损伤。我国鼓励中药治疗，中西医结合，为SARS-CoV-2感染提供新的治疗思路和办法。

6 辅助治疗

美国NIH发布COVID-19治疗指南中还指出了一些将来可能被证实对COVID-19有效的药物，如维生素C被认为具有减轻氧化应激、减少自由基生成的作用。对于非重症、危重症患者而言发生氧化应激的可能性较小，因而无法确定维生素C对其影响；对于重症、危重症患者，尚无针对COVID-19患者进行维生素C的完整对照试验，可用的临床数据少且无定论。已有报告提示败血症和ARDS患者中维生素C虽然疗效不一，但安全性问题很少。因此，维生素C的使用可使COVID-19患者获益，等待更多试验进行验证。

7 总结

通过对两国指南的对比，不难发现在抗病毒、免疫抑制和激素的药物选择上有相似之处，也有很大的不同，尤其瑞德西韦已经获得大规模临床试验的有效证据建议临床应用研究。美国NIH发布COVID-19治疗指南在免疫治疗中提出了更多药物，但目前尚处于临床试验阶段，其效果有待进一步探究，轻中度患者，如有重症化倾向，可使用特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白和康复者血浆改善症状，重症患者依据病情可早期酌情静脉输注特异性SARS-CoV-2免疫球蛋白。高抗体滴度的康复者血浆可能更有益，干扰素β在轻中度COVID-19患者症状发作7 d内早期应用。对于重症、危重症患者的治疗，两国指南也均进行了描述，总体原则一致。各种治疗方案各有利弊，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［1］还强调了中药的疗效，国外指南提出了维生素C对COVID-19的潜在作用。COVID-19的具体治疗共识尚无定论，建议进行大规模研究为临床治疗提供更多的客观证据。

作者贡献：李树仁进行文章的构思与设计，文章的质量控制与审校，对文章整体负责，监督管理；赵文静、李健超、孟阳负责文献/资料收集、整理，撰写论文；郝潇、张倩辉负责文章的修订、英文的修订。

本文无利益冲突。