轻度认知障碍逆转为认知正常的研究进展

2021-03-29秦瑶张嘉嘉吴妍葛晓燕韩红娟崔靖白文琳余红梅

中国全科医学 2021年27期

秦瑶，张嘉嘉，吴妍，葛晓燕，2，韩红娟，崔靖，白文琳，3，余红梅*

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）通常是介于“正常老化”与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的中间状态，已成为神经病学研究领域的热点。目前大量研究将MCI视为AD的高风险人群和治疗靶点，试图发现导致AD的早期病理生理变化，识别最可能经历认知衰退的个体，从而更准确地预测其向AD的进展。尽管每年有近10%～15%的MCI患者进展为AD，但MCI的认知轨迹高度可变，大多数MCI并没有随着时间的推移而进展为AD，近24%的MCI患者最终会逆转为认知正常（normal cognition，NC）［1］。这样的高逆转率却经常被忽视，仅单一地将MCI视为痴呆的前驱期，这样的倾向导致了对MCI的不平衡研究。如果随访时间足够长，MCI逆转为NC后是否仍能保持正常的认知能力［2］？迄今为止，关于MCI逆转为NC的意义尚无定论。与MCI进展为AD的研究相比，国内外关于MCI逆转为NC的系统研究仍然有限［3］，现有研究只是作为MCI进展的参照［4-5］。本文系统梳理了MCI的逆转率、逆转原因、逆转的潜在影响因素及逆转的研究意义，提出了此类研究亟待解决的问题及展望。

1 MCI具有高度异质性

目前，国内外MCI的诊断标准尚不统一，不仅表现为定义要素的不同，而且没有鉴定认知障碍的标准化分界值［2］。MCI通常分为4个亚型［6］：（1）单领域遗忘型MCI（amnestic single domain MCI，aMCI-SD），仅表现为记忆障碍，进展为AD的可能性较高［7］。（2）多领域遗忘型MCI（amnestic multiple domain MCI，aMCI-MD），除记忆障碍外还表现为语言、注意力、执行功能、视空间觉和处理速度等一个或多个领域的障碍，有进展为AD的可能。（3）单领域非遗忘型MCI（nonamnestic single domain MCI，naMCI-SD），表现为单一领域的非记忆障碍，逆转为NC的可能性最高［8］。（4）多领域非遗忘型MCI（nonamnestic multiple domain MCI，naMCIMD），表现为多个领域的非记忆损伤，进展为AD的风险较高［9］。有研究认为非遗忘型MCI（naMCI）可能是由血管病变或抑郁相关的认知障碍造成的［10］，其病因本质上不是进展性的，因此治疗后相关暂时性的认知障碍即会恢复正常［1］。

现有调查研究显示，MCI患者的逆转率尚存在较大差异，可归咎为人口学特征、地理区域、MCI诊断标准、随访持续时间和认知功能的测量方法等［11］。2019年XUE等［12］最终纳入了17篇文献进行的Meta分析发现遗忘型MCI（aMCI）的总逆转率约为27.57%。2016年MALEK-AHMADI［1］最终纳入了25篇文献进行的Meta分析发现aMCI的总逆转率约为24%，且基于临床研究的逆转率（14%）远低于基于社区的研究（31%）。同年CANEVELLI等［13］最终纳入了25篇文献进行的Meta分析发现MCI的总逆转率约为18%，且基于临床研究的逆转率（8%）远低于基于社区的研究（25%）。2013年GAO等［14］进行的一项长达8～17年的非洲MCI患者的随访研究发现，MCI每年逆转率近18.6%。2004年GANGULI等［15］进行的一项长达10年的社区随访研究发现，aMCI每2年的逆转率为33.3%～55.6%。基于社区研究的MCI患者均有较高的逆转率，可能是由于他们仅有轻微的认知障碍，并未寻求医疗帮助。而基于临床研究的MCI患者常有更严重的认知障碍，会因认知问题寻求医疗帮助，可能表现出更高的疾病进展可能性［1］。另外，认知维持稳定的MCI患者是最大的亚群，其稳定率远高于逆转率和进展率，但目前尚不清楚其稳定性的临床特征和持续时间［16］。总之，与我国1985—2018年AD的合并患病率3.9%相比［17］，MCI患者的高逆转率提示MCI是一种可逆的高度异质性状态。临床医生应该多角度地看待MCI的异质性，而不能单一地将其视为痴呆的不可逆的前驱期。

2 MCI逆转的可能原因

MCI逆转为NC可能存在以下5种原因。第一，MCI本身是一种高度异质且随时间波动的状态，部分MCI患者确实会逆转为NC［18］，其原因可能是由于某些可逆性病因导致的暂时的认知障碍［19］，如急性损伤、代谢紊乱、营养缺乏、睡眠障碍、情感障碍等。部分MCI患者可能因为药物干预或生活方式的改变而使认知有所改善；此外随访时间的长短也是一个重要因素，随访时间过长导致认知的间隔变化可能会被忽略，随访时间过短可能无法捕捉到MCI的逆转［2］。第二，部分逆转的MCI患者可能是由于诊断工具出现假阳性［20］，其原因可能是MCI和NC的诊断标准和认知测量工具的缺陷，导致错误分类。第三，MCI的逆转可能只代表MCI前驱期，随着时间的推移可能会进展为稳定的MCI［21-22］。第四，神经心理学测验的重复性和测量误差使老年人对认知测量过程的熟悉度提高［23］，认知得分增高［24］，导致真正的认知障碍变得模糊，不容易被研究者所发现［25］。第五，基于临床的研究易低估逆转率。临床医生了解患者之前的MCI诊断，在确定该MCI患者是否逆转时可能存在偏见，倾向于把逆转的仍归于MCI。

3 MCI逆转的影响因素

为了解MCI个体的不同进展轨迹，寻找MCI的积极预后因素是必要的。目前尚不清楚特定的认知特征或临床因素是否有助于预测MCI向NC的逆转情况。针对MCI逆转为NC的潜在影响因素主要集中在以下几方面。（1）人口学特征：无自我报告和知情者报告记忆障碍的年轻MCI患者更易逆转为NC［2，26］；文化程度高的MCI患者逆转可能性更高［27］；但性别、婚姻状态尚无定论［2，22］。（2）遗传生物学：APOEε4非携带者更易逆转［2，12］。（3）认知功能：非记忆障碍的MCI患者易逆转。（4）生活方式：经常驾驶汽车［28］、使用地图去陌生地方、阅读书籍或报纸、参加文化课程、参加社区活动、从事业余爱好或体育活动、从事田野调查或园艺工作，以及进行人际社交活动的MCI患者更有可能逆转为NC［29］。（5）共患病：基础疾病如营养缺乏、情感障碍、身体虚弱、睡眠障碍［27，30］等，和慢性疾病如高血压、抑郁等心理障碍较少［31］，更好的视力和嗅觉能力等MCI患者易逆转为NC［22，32］。（6）神经影像学：更大的海马和杏仁核体积。（7）生物标志物：更多的淀粉样蛋白，更少的tau蛋白的MCI患者易逆转为 NC［33］。

4 MCI逆转的研究意义

第一，MCI多维度的研究可以更好地理解MCI的本质，改善临床研究的设计和解释，尤其是侧重于预防痴呆的临床试验。有研究认为逆转为NC的MCI患者可能没有潜在的AD病理［31］，加之MCI诊断的不可靠性，不会进展为痴呆的MCI患者纳入并接受无用的治疗，可能增加研究人群的异质性，干扰AD的治疗效果，导致临床试验的失败。只有预先对MCI患者进行严格而明确的选择，将招募对象限制在未来最有可能发展为痴呆的人的情况下临床试验才有效。

第二，具有良好认知轨迹的MCI患者可能从抗痴呆治疗中获益甚微，同时面临的药物不良反应和经济成本更高。事实上，MCI的误诊很容易对患者及其家属带来一些潜在的有害后果，如歧视、污名化和过度用药，导致其焦虑或压力增加，从而引发连锁反应，引起认知恶化，接受多余的或不合理的检查或干预［34］。临床医生应该清楚地了解MCI诊断的伦理与MCI的异质性轨迹，给予MCI患者及家属教育指导，使其了解和预期未来的生活质量，进而有助于优化医疗资源分配和临床决策。

第三，尽管MCI患者有较高的逆转率，但事实上MCI患者逆转为NC后，未来可能仍有认知下降的风险，有可能会再次进展至MCI或痴呆。有学者认为逆转为NC的MCI患者可能具有认知障碍的病理［5］。对逆转为NC的MCI患者进行更准确的识别和及时干预，可以减少其未来疾病进展的风险。同时，未逆转的MCI患者可以接受更高水平的干预和随访。

5 MCI逆转的未来研究方向

由于MCI的不稳定性和潜在的双向转归（逆转、稳定和进展），对待MCI时需要持有非常谨慎和更加平衡的态度，不应将MCI完全视为痴呆的前驱期，而应更保守地将其视为一种异质性的危险因素。因此应进行多维度的探讨，避免MCI误诊和MCI逆转的低估，尽量减少将患者负面的标签效应，促进治疗护理与预防干预的个性化［34］。

第一，MCI的评估不只局限于神经学方面［35］，关于可逆危险因素（如久坐、不良饮食习惯和社交孤立等）与生物标志物的研究较有限。由于对MCI逆转的关注相对有限，其他可能的重要因素，如睡眠、饮食、饮酒和情绪等因素对MCI逆转的影响尚不清楚。采用多变量方法探索MCI逆转潜在的相关因素，构建MCI患者逆转为NC的预测模型或临床指南，以便临床医生更好地评估MCI患者是否会逆转为NC，为逆转为NC的MCI患者提供适当的预防性护理，降低医疗成本［36］。

第二，研究设计的可变性使得确定MCI患者准确的逆转率和进展率特别困难，而且大多数研究并没有报告在随访期间MCI患者遵循的不同轨迹，包括MCI–NC–MCI、MCI–NC–MCI–痴呆或者MCI–NC–痴呆。这些不稳定的轨迹值得在未来的研究中进一步表征，有助于区分MCI逆转并在数年内保持正常认知能力和“假阳性”MCI逆转者。与并没有逆转为NC的MCI患者相比，逆转为NC的MCI患者是否有更高的痴呆进展率目前尚不清楚。探讨哪些因素能够识别MCI逆转为NC再次进展为痴呆的高风险人群，对其制定和实施有效的干预措施具有重要意义。

第三，细化纳入和排除标准，区分MCI的发病机制，包括神经退行性疾病相关的MCI与非神经退行性疾病相关的MCI，可能受益于不同的干预措施，便于个性化护理与干预的设计与改进［37］。临床医生应该继续支持和提倡健康的生活方式行为。