影像法评估肾小球滤过率的研究进展

龙芳敏吕 梁宋 巍刘兴利彭晓铃蒋美琼苟晓燕

(昆明理工大学附属医院(云南省第一人民医院)放射科,昆明 650032)

美国肾基金会将肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)作为整体肾功能的最佳评估指标,GFR不仅在临床肾病的预防和诊疗方面具有重要价值,还是评估心力衰竭预后最可靠的指标之一[1-3]。GFR的正常平均值是120 mL/(min·1.73 m2),GFR降低与肾损伤关系密切,GFR不能直接获取,常通过两个主要手段来测定,一是菊粉清除率,二是核素肾动态显像[4-5]。传统的菊粉与肌酐清除率法,基于肌酐衍生估算GFR公式(如:cockcroftgault,CG;modification of diet in renal disease study,MDRD)等方法评估GFR存在限制,菊粉昂贵、耗时费力且难分析,不适于临床,而临床实践中常使用肌酐清除率测定法,但肌酐不够稳定,受诸多因素(如:肌肉质量)影响,临床波动较大[2,5];基于肌酐衍生的方程法,同时在中国人群中难免会因种族差异造成结果偏倚[6]。另外,标记物清除率法或方程法在检测和表征肾病方面,仅能对全肾功能进行大致估测,无法针对单肾功能进行详尽分析[7-8]。

临床“金标准”核素肾显像(尤其99mTc-DTPA肾动态显像的Gates法)法评估GFR为临床主要影像学检查方式,并被美国核医学肾病委员会推荐用于测定GFR,但其在实践中的准确性同样也受多种因素影响(如体型、肾感兴趣区域(region of interest,ROI)确定、注射水平、本底和衰减校正等)[7,9]。鉴于以上实验室及临床方法评估GFR均有不足,近年来,随着影像设备的快速发展,为更精确评估GFR提供更多新的可能。下面我们主要讨论的是近年来影像技术评估GFR进展及其较热门的几个问题。

1 CT评估肾功能

菊粉能准确测定GFR,原理在于菊粉不被肾重吸收和分泌,而CT造影剂与菊粉相似,并在猪模型中验证了CT测单肾GFR与菊粉清除率有良好线性关系,因此,造影剂在空间分辨率和在造影剂浓度信号衰减的相关线性关系具有优势[10-12]。以往CT受限于电离辐射,这是临床重复评估的主要障碍,且建模需要多个连续图像,但近年来,CT设备及技术的发展,使辐射剂量大幅下降,并可用于临床低剂量评估双侧单肾功能,但也同样与核素肾显像有相似影响因素,只有控制了相应影像因素,才能达到精准的参数[11]。

1.1 双相CT灌注成像评估GFR

低血容量或动脉压降低相关的肾灌注可以决定肾小球滤过率(GFR)的降低,利用CT灌注成像测定器官组织血流灌注状态,已发展于定量评价肾功能[13-14]。动态增强CT灌注成像能获得准确的GFR,但辐射剂量大,为解决这一问题,Yuan等[15]近年使用双相CT灌注技术在明显减少造影剂剂量(降低75%)的同时,获得全肾(R=0.93)及局部(R=0.90)灌注数据与动态增强CT灌注成像有很好相关性和一致性,得到的肾血流与肾动脉狭窄程度呈良好负相关性(R=-0.81)。另外,作者强调该技术不适用于大型器官,并因仅在肾使用最大斜率法进行比较,在推广之前,有必要与其他灌注分析模型进行比较,在其他器官或肿瘤中进行测试[15]。

1.2 肾体积评估GFR

据大量报道显示慢性单侧阻塞肾病、肾盂积水及肾肿瘤切除术后等患者的肾体积与肾功能呈中等或高度相关,尤其肾移植术前评价肾体积对预后肾功能起关键作用[16-17]。研究表明术前肾非肿瘤区占双侧肾实质体积50%以上,会降低患慢性肾病(chronic kidney diseases,CKD)的 风 险[18]。Choi等[19]对Herts模型(准确度高,但未考虑性别因素)进行了改良,基于肾体积及性别等参数,研发出更适于女性的新GFR方程=217.48-0.39×年龄+0.25×体重(kg)-0.46×身高(cm)-54.01×血清肌酐值+0.02×双侧肾体积-19.89(女性)。随着3D重建CT技术越来越成熟,更易获得肾体积,从而简单有效评估术后肾功能。此外,回顾性研究表明,皮质性肾功能不全与肾体积和功能丧失有关,这在慢性肾病或单发性肾病的发生中尤其重要,Lee等[20]研究证明多探测器计算机断层扫描(multi-detector computed tomography,MDCT)MDRD-GFR,与通过MDCT测量双侧肾皮质体积GFR和二亚乙基三胺五乙酸(diethylenetriamine pentaacetic acid,DTPA)DTPA-GFR显著相关,其中双侧肾皮质体积GFR和DTPA-GFR在6个月时对III型慢性肾病显示出较高的预测价值,而双侧肾皮质体积GFR是肾功能恢复的良好预测指标。

1.3 CTU评估GFR

目前临床采用排泄性尿路造影(intrave-nous pyelography,IVP)评估肾积水情况及肾损害程度,操作复杂,且对尿路系统详尽的生理结构分辨率低[21]。近年来一站式计算机断层扫描尿路造影(computed tomography urography,CTU)技术的发展,不仅能准确评估肾功能,还能明确泌尿系统形态结构的情况。

CTU在临床中已用于检测各种尿路疾病(包括尿石症、肿瘤、感染),然而进一步治疗,通常需要对患者进行肾动态成像以Gates-GFR法计算SKGFR[22-23]。Gates-GFR法是目前临床常规测量肾分裂功能的方法,但它的检查时间超过30 min且还增加了患者一次扫描中所承受的辐射剂量,因此需要一站式CT技术。此外,先前许多研究已使用Patlak方法或两点Patlak方法研究了肾分裂功能的CT测量,可这些技术在成像方案和数据分析程序方面存在限制,并且在评估肾血管和肾实质病变方面无明显优势[24]。为了提供更好的泌尿道疾病诊疗决策依据,Yuan等[25]、You等[26]提出一种新CT方法:以99mTc-DTPA肾动态成像为参考对照,纳入112名患者进行CTU(扫描耗时仅约2.5 min),CTU根据造影剂(contrast media,CM)在肾过滤与排泄期之间泌尿系统的聚积情况确定GFR,仅使用CTU图像和血细胞比容值,无需额外辐射剂量,所得单肾GFR与单肾Gates-GFR相关且一致性较高(R=0.91,P＜0.001),计算单肾GFR方程为SK-GFR=1665×CM的肾聚积分数+1.5(R=0.95,P＜0.001),该CTU法能够一站式准确评估泌尿道形态和肾分裂功能,特别是在不对称肾病中,但双侧严重肾功能不全时除外,另外当CM滤过不足和时间过长引起泌尿道CM混浊不良可能导致CTU诊断性能降低;Yuan等[25]建议基于CT的SK-GFR公式还需对80 kVp或120 kVp等管电压进一步验证比较。以往通常单独使用肾体积或结合增强后CT信号衰减来评估CM肾聚积分数,但结合增强后CT衰减结果共同分析肾病明显优于单一肾体积[25,27-28]。尽管CTU评价重度肾积水患者肾功能的敏感性低于99mTc-DTPA肾动态显像,也不能像后者定量分析GFR,但CTU对肾结石的分辨率明显比肾动态显像更好[29],也有个别研究显示,以肾血流灌注为参照,两者联合使用确诊了101个肾结石致重度肾积水患者肾功能,准确率达100%[21]。总之,实现一站式CTU技术的推广需要扩大样本量验证,CTU的不同方法有望为评估尿路梗阻疾病过程的肾结构和GFR变化提供新见解。

2 SPECT和PET评估肾功能

2.1 SPECT评估GFR

我国于二十多年前引入单光子发射计算机断层显像-电子计算机X射线断层扫描(single-photon emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT)技术,直到近年确认其慢性肾小球疾病定量诊断能力。相较常规平面闪烁扫描,定量99mTc-DTPA SPECT/CT对GFR动态检测更为可靠,可重复、准确测定健康者和部分肾切除术后肾肿瘤患者的围手术期GFR变化,肾切除术中全肾和单肾肾小球滤过率(single kidney glomerular filtration rate,SK-GFR)及评估尿结石患者疾病的严重程度[30-31]。GFR定量需要对肾实质进行分割,其复杂程度远高于单纯分割全肾。近年研究将手动分割肾实质的感兴趣体积(volume of interest,VOI)扩展为基于深度学习法自动3D分割肾实质VOI,即卷积神经网络(convolutional neural networks,CNN)。CNN将基于CT的自动分割与SPECT定量技术相结合,可快速获取GFR(自动分割只需几秒),Park等[31]采用CNN对393例患者的99mTc-DTPA肾SPECT/CT数据进行自动分割量化GFR,与手动VOI(至少15 mim以上)获取的GFR值高度相关(R2=0.96,绝对差仅为2.90%),这两种分割方法在尿路结石症患者和肾捐赠者中测量GFR的性能相当;然而,该自动分割VOI法在诊断肾囊肿及肿瘤方面仍是个难题,未来可进一步扩大基于CNN在更复杂的情况下(如多囊性增生性肾)的临床验证范围。

2.2 PET评估GFR

随着正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)的肾显像剂的发展,PET较SPECT具有多种优势,如:在没有器官重叠情况下实现了肾3 D动态可视化,更高的时空分辨率、灵敏度和信号/背景比等[32]。传统的51Cr-EDTA血浆清除率计数能准确得到GFR,但该检查不仅耗时且需要多次血液/尿液采样,不能用于诊断肾分裂、区域肾功能或肾损伤的可能原因。临床中68Ga-EDTA易获得,采用连续血浆采样的51Gr-EDTA-GFR与PET/CT成像68Ga-EDTA-GFR之间具有良好的一致性,Bland-Altman偏差为-14±20 mL/min,Pearson相关系数为0.94(95%置信区间:0.88～0.97),实现了GFR的无创且快速估测;68Ga-EDTA PET/CT具有评估整体或区域肾及肾分裂功能的潜能,有助于改善一系列肾疾病的诊断算法[33]。

此外,PET还能以示踪剂2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖(2-deoxy-2-18F-fluoro-D-glucose,18F-FDG),在没有复杂模型或拟合算法情况下评估肾功能。Geist等[34]证明了动态18F-FDG PET/MRI评估全肾甚至单肾GFR和有效肾血浆流量的可行性。此外,18FFDG PET/MRI扩展到18F-FDG PET/CT,在肾功能不全的患者中无需调整18F-FDG剂量或成像时间便可获得最佳成像[35]。然而,18F-FDG生理学代谢复杂,若在患有糖尿病的情况下18F-FDG重吸收改变,会导致GFR值的准确性降低[35-36]。近日,一项临床研究首次证明了PET新示踪剂:放射性碳-对氨基苯甲酸(11C-para-aminobenzoic acid,11C-PABA)能提供可视化肾解剖结构并量化肾功能,C-PABA固有的低辐射暴露,使其特别适合小儿人群[32]。未来可进一步探究11C-PABA应用于小儿人群中单侧肾病和梗阻性肾病方面的应用。

3 MRI评估肾功能

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的兴起,为GFR估测开辟新途径。功能性磁共振成像评估GFR,主要优点是空间和时间分辨率高(尤其软组织)、多平面成像、可重复性高,无创、钆对比剂较安全,定量MR图能获得GFR,但GFR准确度不一。

MRI主要用于全肾GFR检测,单肾较少,虽然动态对比增强磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在小鼠、犬等动物模型中测量SK-GFR可行性高,在人体中评估单肾GFR重复性高,但仅有中等精度,并且不适于呼吸不规则及自由呼吸的儿科人群[37-39]。鉴于此不足,近年Yoruk等[40]在10个患者中开发了一种可用于儿科人群的技术,将DCE-MRI与高时间分辨率主动脉输入功能(high-temporal-resolution aortic input function,HTR-AIF)结合,测得GFR估算值与基于血清肌酐的GFR值更加一致,当模拟GFR＞27 mL/min时,估计误差＜10%,但当该方法采用常规序列(如:T1)时会降低时间分辨率;存在图像移位情况,需要额外图像配准。此外,Pandey等[41]使用3 D黄金角径向(stack-of-stars,SoS)序列和压缩感知(compressed sensing,CS)序列进行动态MRU测定GFR,与基于血清肌酐的GFR估计值差异＜5%,不受气体叠加干扰,是一种自由呼吸型新GFR估测方法,不用双筒注射造影剂,该技术适用于儿科和呼吸不规则的成人人群。但CS涉及复杂的迭代计算,图像重建时间长,未来待优化并开发快速自动化的重建技术及参考特定肾生理过程(如肾血流与GFR)数据的后续动力学数学建模[1,7]。

此外,研究表明动脉自旋标记MRI可定量急性肾损伤等患者的肾血流量变化,基于扩散加权MRI(diffusion-weighted imaging-MRI,DWI-MRI),血氧水平依赖性MRI(blood oxygen level-dependent-MRI,BOLD-MRI)和磁敏感加权MRI(susceptibilityweighted imaging-MRI,SWI-MRI)的多个纹理特征与GFR显著相关,能帮助评估肾功能不全,其中后两者的纹理特征可能更适于早期评估肾功能不全及其分级鉴别[42]。此外,BOLD-MRI还可以评估肾组织氧合能力,DWI-MRI可量化肾组织纤维化和微循环,尤其体素不相干运动扩散加权成像可以评估毛细血管灌注和组织血流灌注情况,对CKD和肾积水等肾功能及病理的无创评估尤其可行,特别是早期(CKD 1期)检测肾功能不全[43-44]。然而,这些研究中ROI即使为资深影像医师所划定,也可能存在主观误差,因此开发自动化准确获取ROI技术是必要的。

MRI用于检测肾功能的方式众多,但成本高,大多仅基于临床小样本验证,用于测定单肾GFR的准确度明显没有CT有优势,但MRI(建议选用大环状对比剂)对于自由呼吸(儿童)、哺乳、呼吸不规则、肾功能不全、肾缺氧等人群使用的优势不容忽视,临床上应根据具体循证进行综合考虑来选择检查方式[44-45]。

4 总结

传统的菊粉和肾动态显像检测GFR准确度是被高度认可的,近年不断涌现多样化的实验标记物法及影像技术评估GFR,影像学技术评估GFR,具有安全、无创、快速、可重复、准确、实时性强的优点,不受种族差异影响,避免了菊粉、血清肌酐等方法的繁琐采样,无需活检便可无创性量化肾组织解剖结构的变化,为动态评估肾功能(尤其单肾功能)提供更客观全面的临床依据,尤其一站式CTU技术更好预测全肾或单肾的肾功能损伤,MRU为临床无辐射评估呼吸不规则等人群的肾功能提供了可能,未来可侧重对一站式CTU、MRU的临床验证,使其更好应用于临床诊疗。影像法弥补了生物标记物法不能检测单肾功能的不足,联合简化的新生物标记物法(如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1等)或方程法(如动力学估算方程KeGFR)将能更可靠地排除早期不可逆肾损伤的漏诊,特别是早期急性肾损伤,但对危重症患者中急性肾损伤的肾功能检测方面尚有进一步突破的可能;另外,影像技术评估GFR的同时监测糖尿病患者中糖尿病发展相关的生物标志物(例如淋巴细胞浸润,胰岛炎和糖尿病并发症或葡萄糖)代谢变化的分子成像,这可能是早期发现糖尿病,监测其进展和并发症发生的有希望策略,特定分子成像联合GFR的评估也可能成为无创探究动物药代动力学研究(无需解剖及取血)的一个潜在新方法[44-53]。然而,上述所有影像法目前还未能取代常规的核医学检查评估GFR,因其所采用的参考标准GFR测定法不一,难以统计分析各影像技术的准确性,要实现上述影像法真正的临床转化还需更大样本量及多中心随机对照研究验证,优化和标准化ROI的确定、尤其CT及MRI还需要优化图像采集及图像后处理技术,将研究GFR合适的模型达成共识,才能使影像技术更好被临床医师所用。