基于倾向性评分匹配法的上尿路尿路上皮癌根治术后膀胱复发对预后的影响分析

王仙友 王国栋 刘丁乙 徐荣 冯骎 李卫林 李飞平 俞洪元

尿路上皮癌是泌尿系常见的恶性肿瘤之一，最常见的是膀胱尿路上皮癌，而来源于肾盏至输尿管的尿路上皮癌发病率较低，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。上尿路尿路上皮癌（upper-tract urothelial carcinoma,UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，发病率约为1/10万。目前UTUC的标准手术治疗方案是根治性肾脏输尿管切除术+膀胱袖状切除术，术后病理分期为pT2/pT3患者的5年生存率低于50%，pT4患者为10%[1]。UTUC根治术后易发生膀胱复发[2]，这对于患者肿瘤预后可能有一定的影响。倾向性评分匹配法（propensity score matching,PSM）是一种通过统计学模拟的随机对照设计的方法，可以使组间各特征变量的分布趋于平衡，从而削弱或抵消组间混杂因素不均衡性对研究结果的干扰[3-4]。本研究利用该方法匹配UTUC术后膀胱复发与未复发患者临床特征最为接近的个体，就UTUC根治术后膀胱复发对预后的影响作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2005年1月至2019年12月在温州医科大学附属台州医院行根治性肾脏输尿管切除术+膀胱袖状切除术的UTUC患者266例，其中男179例，女 87 例；年龄 28～83（66.1±10.7）岁；肿瘤位置：肾盂癌119例，输尿管癌127例，两者都有20例；手术方法：开放性根治术142例，腹腔镜下根治术124例；术后病理分级：低级别尿路上皮癌73例，高级别尿路上皮癌193例；临床分期：pTa～pT1期122例，pT2～pT4期144例；淋巴结阳性11例；术后即刻行膀胱灌注化疗143例，未行膀胱灌注化疗123例。所有患者临床资料及术后随访资料完整，排除术前已有淋巴结转移或远处转移、伴发膀胱癌或有膀胱癌病史、合并其他部位恶性肿瘤或有肿瘤病史、因UTUC行新辅助化疗的患者。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过病历、门诊就诊记录、电话随访等方式收集患者基本信息、手术治疗及术后随访资料，包括年龄、性别、术前有无肾积水、肿瘤位置、术后病理结果、是否膀胱复发及复发时间、生存状态及生存时间等。

1.2.2 PSM 由于膀胱复发组与未复发组基线资料存在不均衡性，本研究应用PSM将可能影响UTUC预后的相关因素进行匹配（采用1∶2不取代的最近邻匹配法，卡钳值设为0.02），最终得到除膀胱复发外其他因素（年龄、性别、肿瘤数量、术前是否肾积水、肿瘤分级、临床分期、是否淋巴结转移、是否术后即刻膀胱灌注化疗）均匹配的两组患者，再进一步分析膀胱复发对UTUC根治术后预后的影响。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank检验比较UTUC根治术后膀胱复发与未复发患者5年生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UTUC根治术后膀胱复发与处理情况 UTUC术后中位随访时间为35个月，患者发生膀胱复发47例（20.8%），病死61例（27.0%），见图1。对于膀胱复发患者，43例予以经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，4例予以膀胱癌根治术治疗。

图1 上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治术后膀胱无复发生存曲线

2.2 匹配前后UTUC根治术后膀胱复发与未复发患者临床资料比较 匹配前，膀胱复发与未复发患者年龄、肿瘤位置比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；性别、术前有无肾积水、是否膀胱灌注化疗、肿瘤位置、肿瘤数量、临床分期、病理分级、淋巴结检查结果等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。45例膀胱复发患者与83例未复发患者匹配成功，匹配后两组患者上述临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 匹配前后上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治术后膀胱复发与未复发患者临床资料比较

2.3 匹配前后UTUC根治术后膀胱复发与未复发患者5年生存率比较 匹配前，UTUC根治术后膀胱复发与未复发患者5年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见图2；匹配后两组比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05），见图 3。

图2 匹配前膀胱复发与未复发患者生存曲线比较

图3 匹配后膀胱复发与未复发患者生存曲线比较

3 讨论

UTUC根治术后复发最常见的部位是膀胱，发生率为22%～47%。任乾等[5]对445例UTUC患者进行研究，发现UTUC根治术后膀胱复发率为18.0%。如何最大程度地降低UTUC根治术后复发是泌尿医师亟待

解决的问题。有研究作多因素分析发现，患者年龄＞65岁、行保留肾单位手术治疗、输尿管下段肿瘤、既往有膀胱癌病史是UTUC根治术后膀胱复发的独立危险因素。欧洲泌尿外科协会发布的《UTUC诊治指南》中，将UTUC术后膀胱复发的危险因素分为3类：（1）患者相关因素，如膀胱癌病史、吸烟史、性别等；（2）治疗相关因素，如腹腔镜手术、有无膀胱袖状切除、切缘是否阳性等；（3）肿瘤相关因素，如术前尿脱落细胞、肿瘤分期、肿瘤位置等[1]。UTUC根治术后即刻膀胱灌注化疗有助于降低膀胱复发率。Brien等[6]研究发现，UTUC根治术后早期行单次膀胱灌注化疗能够降低膀胱复发率（11%）。2013年欧洲泌尿外科指南将UTUC根治术后即刻膀胱灌注化疗更新并写入[7]。由于本研究早期，UTUC根治术后膀胱灌注化疗并不是国内的治疗常规；本科室仅在2012年后对UTUC根治术后患者行常规48 h内即刻灌注化疗1次，不同主诊组使用灌注化疗药物不同，常用的膀胱灌注化疗药物包括表柔比星、丝裂霉素、羟喜树碱、吡柔比星。本研究发现，UTUC根治术后发生膀胱复发47例，复发率为20.8%，与任乾等[5]报道接近。因此，早期诊断、早期治疗及术后定期膀胱灌注化疗可以让UTUC患者受益。

与UTUC预后相关的因素是近年来研究的热点之一，但存在一定的争议。Cha等[8]通过对2 244例UTUC患者进行研究发现，肿瘤分期、血管及淋巴管侵犯、淋巴结转移、伴有原位癌、肿瘤无蒂是UTUC根治术后复发的独立危险因素，同时建立了判断UTUC预后与指导治疗方案的预测模型。Emamekhoo等[9]研究发现年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、血管及淋巴管侵犯是UTUC预后相关的独立危险因素。Simone等[10]关于UTUC的研究结果表明，无转移生存与肿瘤大小密切相关：当肿瘤直径＜3 cm时，5年内无转移；而当肿瘤直径＞3 cm时，5年无转移生存率为67%。同样，Wang等[11]也认为肿瘤大小是影响UTUC患者预后的危险因素。Zeng等[12]对445例UTUC患者的临床资料进行分析，发现高龄、伴发膀胱癌、合并输尿管癌及肾盂癌、肿瘤分期、病理分级、血管及淋巴管侵犯、肿瘤伴有鳞癌或腺癌等分化是影响预后的独立危险因素。

UTUC的标准治疗是根治性肾输尿管切除联合膀胱袖状切除，但术后仍有30%～70%的膀胱复发率[13]。那么，UTUC根治术后膀胱复发是否影响患者预后，目前尚存争议。Zigeuner等[14]对2 668例UTUC患者的临床资料进行回顾性分析，发现病理分期pT0～pT2的患者中，膀胱复发患者的预后较未复发患者差，差异有统计学意义。Jiang等[15]对229例UTUC患者行PSM分析，发现膀胱复发组3年生存率为45.8%，明显低于未复发组的84.9%，差异有统计学意义。然而，Lee等[16]对760例UTUC患者的资料进行回顾性分析，发现膀胱复发与未复发患者总体生存率比较，差异无统计学意义。笔者分析原因，可能与研究对象种族、样本量、术后是否膀胱灌注化疗、是否规律随访等因素有关。Zigeuner等[14]认为UTUC根治术后肌层浸润性膀胱癌复发是影响UTUC生存的原因之一，其中9.8%的患者术后初次膀胱复发即为肌层浸润性膀胱癌。本研究中，UTUC根治术后膀胱复发为肌层浸润性膀胱癌的比例仅为1.5%，这可能是PSM前后膀胱复发与未复发患者5年生存率比较差异均无统计学意义的原因。因此，UTUC患者术后规范全程化管理，即术后即刻膀胱灌注化疗、定期膀胱镜复查等，对于降低术后膀胱复发率、早期发现复发膀胱肿瘤具有重要意义。

综上所述，UTUC根治术后膀胱复发对患者的预后未见影响。