KCNT1 基因变异致早发癫痫性脑病1 例报告并文献复习

刘珍敏 蒋 莉

四川省成都市第五人民医院（四川成都 611130）

关键字：早发癫痫性脑病；KCNT1基因；离子通道疾病；奎尼丁

早发癫痫性脑病（early-onset epileptic encephalopathy，EOEE）指新生儿或婴儿期开始出现的持续性痫性活动，其癫痫发作频繁且难以控制，并且发作间期可能存在痫性放电，均会导致处于生长发育中的婴幼儿的认知、感觉及运动功能受到严重损害，甚至死亡[1]。根据国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）确认的临床分类，主要包括：早发性肌阵挛脑病（early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原综合征（Ohtahara syndrome）、婴儿痉挛症（West syndrome）、Dravet综合征（Dravet syndrome）、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）以及部分不符合现有已知癫痫综合征的非综合征性EOEE[2]。癫痫发病机制极其复杂，但大约70%的癫痫与遗传因素相关。儿童癫痫，特别是EOEE 与遗传因素更为密切[3]。随着近年基因检测技术提高，癫痫遗传学也得到进一步发展。目前已有研究发现，EOEE与57个基因有关，包括ARX、STXBP1、SCN1A、KCNQ2、SCN8A、KCNT1、GABRA1及DNM1等基因[4]。现报告1例KCNT1基因变异所致的EOEE患儿，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，女，2岁7月龄。生后10天左右无明显诱因出现抽搐，表现为四肢不对称强直，有时伴阵挛性抖动，左右不对称，口唇轻微发绀，持续数秒钟自行缓解。生后1月余，患儿抽搐发作频繁，日发作10余次，2月龄时因反复抽搐20余天就诊于外院。就诊时，患儿抽搐表现基本同前；完善头颅磁共振成像（MRI）及CT 均未见异常；脑脊液生化、常规、培养未见异常；脑电图各导联均可见尖慢波及棘慢复合波，以左侧额、中央区，右侧额、颞区相对明显，左右不对称。考虑诊断早发型婴儿肌阵挛性脑病、癫痫、重症肺炎伴呼吸衰竭、贫血。曾先后予以哌拉西林、他唑巴坦、泰能、倍能抗感染，丙戊酸钠、氯硝西泮、苯巴比妥抗癫痫，左卡尼丁补充肉碱，免疫球蛋白支持治疗，病情好转出院。出院后患儿继续口服丙戊酸钠、左乙拉西坦，但癫痫发作控制情况不佳，仍有局灶性痫性发作，发作次数较前更为频繁，每日成簇发作，10～20次不等，并逐渐出现双侧眼球水平震颤、眼睑眨动、四肢时有阵挛时强直，有时伴呼吸促、面色潮红等表现。患儿自新生儿期起反复肺部感染，曾多次住院，经抗感染及对症治疗后可好转，期间有较频繁癫痫发作。患儿系G2P1，38周顺产，出生体质量2.9 Kg；母孕期有妊娠糖尿病，未服药，血糖控制情况不详。患儿出生史无特殊。无类似疾病家族史；否认父母近亲婚配史。体格检查：体质量10 kg，表情呆滞，反应差；不能抬头、竖颈，不会翻身、独坐，不能“咿咿呀呀”发音；不追光、追物；咽反射存在，咽部稍充血，双肺呼吸音较粗，可闻及湿罗音；心、腹无异常；四肢肌力降低，肌张力增高，双侧巴氏征阳性。

患儿1岁5月龄曾行颅脑MRI示幕上重度脑萎缩表现。曾多次查血常规、血糖、肝肾功能、电解质等检查未见异常；2岁3月龄行血尿代谢筛查无异常。；2岁5 月龄行生酮饮食治疗3 个月，但控制癫痫发作基本无效。经医学伦理审核及家属知情同意后，于2岁3月龄完善癫痫相关基因检测，行家系全外显子组检测，并对变异位点行Sanger 测序验证。结果显示，患儿KCNT1基因新发杂合错义变异（染色体位置：chr9：138656882），变异基因为NM_020822.2：c.1041G＞C（p.Glu347Asp），提示为EOEE 14型。父母双方该位点均无异常，见图1。该位点的致病性目前已有报道[5]。

患儿基因检查后（2岁10月龄）开始予奎尼丁口服抗癫痫治疗，仍有局灶性癫痫发作，但每日发作次数明显减少，情况最好时一天内只有几次局灶性发作。期间门诊随访心电图未见到长Q-T间期。

2 讨论

本例患儿癫痫发作自新生儿期起病，伴有精神运动发育异常，脑电图见癫痫波，多种抗癫痫药及生酮饮食治疗效果差，加用钾离子通道阻滞剂后可见较明显的抗癫痫效果。行癫痫相关基因检测证实为KCNT1基因变异，故可根据早发性癫痫性脑病基因分型明确诊断为KCNT1基因变异相关EOEE 14型。

KCNT 1基因与EOEE 的关系密切。人类KCNT 1基因位于染色体9q34.3，由31个外显子组成，该基因被转录成4.7 kb的mRNA，编码138 kDa的蛋白质，在神经系统中（除胼胝体和黑质外）高度表达，于2000年首次被描述[6]。KCNT 1蛋白由6 个疏水跨膜片段（S1～S6）组成，其孔环位于S5和S6之间；有一个大的胞内羧基末端区域，包含串联的RCK结构域和一个NAD+结合结构域。KCNT1基因编码Na+门控的K+通道亚基（含有1 235个氨基酸残基），是目前已知的最大的钾通道的亚基[7]。KCNT1基因变异导致癫痫发作的原理可能是当其变异后，抑制性神经元间K+电流的增强导致超极化时间延长，使致神经元兴奋和抑制发生失衡[8]。

图1 基因测序图

KCNT 1基因变异相关癫痫以常染色体显性遗传方式遗传。但鉴于癫痫表现型和基因型关系的复杂性，同一变异基因可引起不同的临床表型，不同基因变异的表型也可能是相似的[9]。KCNT 1基因变异所致癫痫多见于2 种临床表型，即婴儿癫痫伴游走性局灶性发作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）和常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫（autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy，ADNFLE），但也可较少的见于其他癫痫表现型包括婴儿痉挛症、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病等[10]。

EIMFS 在1995 年首次报道[11]，多在生后6 月龄内起病，出现频繁、游走性局灶性发作EOEE；其脑电图为多灶性起源的局灶性发作；患儿智力、运动发育严重落后或倒退，对抗癫痫药物疗效不佳，往往预后不良[12]。已发现EIMFS 与包括KCNT1在内的8 个基因变异有关。研究发现，EIMFS 可由其他癫痫综合征演变而来。曾有报道1例早期肌阵挛脑病演变为婴儿期迁移性部分性发作患儿，在生后40日龄时因有频繁且不稳定的肌阵挛运动、打嗝、脑电图中的抑制-爆发模式，被诊断为EMEE；然而在72 日龄时，24 小时的视频脑电图出现交替的局灶性强直发作，发作间期脑电图显示双侧中央、颞叶和枕区多个游走性局灶性棘波，符合EIMFS[13]。结合本例患儿，生后因肌阵挛性发作起病，考虑为EMEE，后出现新的频繁局灶性发作表现，期间口服多种抗癫痫药及生酮饮食治疗效果差，有严重发育落后，考虑与之有类似演变的可能性大，但因家属不愿随访脑电图，导致患儿后期脑电改变的情况缺失。本例患儿缺乏首次癫痫发作时头颅影像结果，但后期患儿颅脑MRI 出现重度脑萎缩改变，考虑这可能与癫痫频繁发作造成的惊厥性脑损伤有关[14]。

ADNFLE 多始于儿童时期，是一种引起夜间频繁、剧烈、刻板且短暂发作的癫痫，可能合并认知障碍和精神疾病，自1995 年首次报道其第一个致病基因以来，目前已发现其与包括KCNT 1在内的多个基因变异有关（CHRNA 4、CHRNB 2、CHRNA 2、KCNT 1、DEPDC 5、CRH等）[15]。有研究称，KCNT 1变异的ADNFLE 患儿发病年龄较小，更易合并智力、运动及全面发育障碍，更易发展为难治性癫痫，且治疗预后较差[16]。

KCNT 1基因变异所致癫痫对常规抗癫痫药不敏感，生酮饮食控制癫痫发作的效果亦不理想。目前被用于抗心律失常和抗疟疾的药物奎尼丁，能够抑制因KCNT 1变异导致钾离子通道功能增益引起的癫痫发作，从而达到治疗效果，可成为治疗KCNT1相关癫痫的方法。研究者在非洲爪蟾卵母细胞的体外研究中已证明奎尼丁的作用；同时还发现，EIMFS 和ADNFLE分别起病于婴儿早期和儿童中期，发病年龄差异导致变异产生的功能增益水平也出现差异，即EIMFS所引起钾离子通道的功能增益大于ADFLE，这可能解释为何EIMFS在早期就表现出难治性、多灶性的癫痫发作；而ADNFLE 所致的变化可能不足以引起早期癫痫发作，直到发育后期，更成熟的大脑可能将KCNT1功能增强的兴奋信号潜在地将局限于额叶网络，从而表现为夜间额叶癫痫[17]。在此类KCNT1基因变异相关癫痫的治疗中，研究者们对奎尼丁治疗的评价褒贬不一。曾有报道1 例KCNT 1错义变异EIMFS 患儿经奎尼丁7 个多月治疗，癫痫发作频率明显降低（期间有4 个月以上没有癫痫发作），且精神运动发育得到改善[18]。也有报道2 例KCNT 1变异癫痫患者，其中1 例诊断为EIMFS 患儿通过奎尼丁治疗后发作频率降低80%，而另1例起病年龄早且同时表现为严重夜间局灶性发作和继发性全身性发作的患儿并没有改善[19]。4例KCNT1变异癫痫患者经奎尼丁治疗后，仅1例EIMFS患儿的癫痫发作减少50%以上，其中1例患儿还出现心律失常[20]。6例KCNT1变异致ADNFLE患者行口服奎尼丁治疗后，有2例QT间期延长（血清奎尼丁水平远低于治疗水平），4 例未出现不良反应，但癫痫发作无明显减少[21]。可见，奎尼丁作用于多个钾离子通道（包括心脏的钾离子通道），可能导致长QT 间期并导致心脏骤停，即使在血清浓度较低的情况下，也能观察到剂量限制性心脏不良反应。

研究认为，正是由于奎尼丁有使QT 间期延长的严重不良反应，会限制其使用剂量，从而不能达到治疗性血清浓度[22]。即使达到治疗血清水平，奎尼丁也可能不能很好地穿透血脑屏障，不能起到调节大脑中的通道活动的作用。但年龄或许是影响奎尼丁治疗效果的因素之一。研究显示，年龄越小可能对奎尼丁的治疗反应越好；回顾分析8例接受奎尼丁治疗的KCNT1变异相关癫痫患儿，发现4岁以下患儿对奎尼丁治疗均有反应，而4岁以上患儿均无反应[23]。本例患儿自予奎尼丁治疗后，每日发作次数减少，提示其对奎尼丁治疗可能有反应。但目前患儿2岁7个月，不除外发作减少系EIMFS 自然病程发展至第三阶段出现的放电耗竭所致[14]，故奎尼丁的疗效评估值得考究。另外，还需进一步动态复查脑电图客观评估及监测心电图避免心律失常。

综上，EOEE 起病早，对常规抗癫痫药治疗效果较差。近年来，高通量DNA 测序技术的进步极大地促进了癫痫潜在遗传元凶的检测，如能在早期对这类癫痫患儿行相关基因检测，快速识别基因变异，则对其诊断、治疗、预后及评估再生育风险均有重大意义。