痈风的药物治疗

胡晓强 杜瑞琴

痛风是机体代谢性疾病之一，患者体内尿酸升高，尿酸盐沉积在关节、肌腱、滑囊及其附近，激活免疫系统，诱发急性和慢性的炎症反应。尿酸盐沉积的根本原因是高尿酸血症，所以，痛风的有效治疗有赖于有效的降尿酸治疗，充分纠正高尿酸血症。痛风治疗的重点是预防痛风发作，除此以外，痛风对代谢、心血管和肾脏都有不良影响。合理的药物治疗可以消除或降低这些不良影响。

急性痛风发作的药物治疗

急性痛风发作的特点是骤然发生的急性严重疼痛，通常在夜间突然发生。疾病的早期，一般是单关节，经常是足部，特别是大脚趾疼痛，男性尤其是这样。随着疾病的进展，更多的尿酸盐沉积，反复的痛风发作可能累及任何关节，甚至多关节同时发作。疼痛本质上是发生了急性炎症反应，炎症因子活跃的结果，特别是巨噬细胞被激活后产生白细胞介素1 β，白细胞介素1 β又诱导产生其他细胞因子，如肿瘤坏死因子α。所以需要一种或一种以上药物的有效抗炎治疗。目前有四类药物可以选用：非甾体类抗炎药，秋水仙碱，糖皮质激素，和抗白细胞介素1β生物制剂。这些药物治疗疼痛都有效，重点是关注它们的不良反应，及时发现和应对。

非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药可以有效治疗痛风发作，注意吲哚美辛可能會有神经系统的不良反应，塞来昔布对凝血系统有潜在的不良反应。服用吲哚美辛可能出现头痛、头晕、焦虑及失眠等，严重者可有精神行为障碍或抽搐等，癫痫、帕金森病及精神病患者禁用。塞来昔布可能与心血管血栓事件、胃肠道出血等有关，不可用于服用阿司匹林或其他环氧化酶一2特异性抑制剂在内的非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或其他过敏型反应的患者。在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发严重过敏样反应的报道。非甾体类抗炎药抑制前列腺素，会减少肾脏血流，影响肾脏排钠排水，加重高血压，增加急性心衰的风险。为了有效控制痛风发作，非甾体类抗炎药用量通常略大，一般持续用药3-5天后可以逐渐减量;如果停药太快，疼痛可能复发。非甾体类抗炎药有镇痛作用，会在发挥抑制炎症作用前减轻疼痛。

糖皮质激素糖皮质激素是强力的抗炎药物，控制痛风发作很有效，与非甾体类抗炎药在控制急性痛风发作方面旗鼓相当。2012年美国风湿病学会推荐起始强的松每天每千克体重0.5毫克或等效量，持续服用到疼痛完全缓解，或者逐渐减量。但糖皮质激素不良反应较多见，长期用药、反复用药风险更大。

秋水仙碱秋水仙碱和中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯，抑制局部细胞产生白介素一6等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应，肾和肝功能不全者禁用。目前通常建议1.2毫克起始，1小时后再服0.6毫克。秋水仙碱的降解需要CYP3A4通路，阿托伐他汀、克拉霉素、地尔硫革、维拉帕米、部分抗真菌药、抗逆转录病毒药等也使用这个通路降解。因此，它们之间联用时要注意调整剂量。与非甾体类抗炎药或糖皮质激素联用时，秋水仙碱注意减量。

抗白细胞介素1β生物制剂抗白细胞介素1β生物制剂包括卡那单抗、利纳西普、阿那白滞素。抗白细胞介素1β治疗有诸多吸引人的优点，耐受性好，胃肠道、肾脏代谢没有明显的不良反应。虽然生物制剂价格较高，好在痛风发作的治疗时间比较短，不至于长期用药，同时感染的副作用也被有效控制。欧洲批准卡那单抗用于治疗急性痛风，但是美国食品和药物管理局没有批准。

降尿酸药物治疗

痛风的根源在于高尿酸和尿酸结晶沉积。有效的降尿酸治疗可以防治痛风发作。如果中断降尿酸治疗，尿酸水平会再次升高，痛风会复发。尿酸越高，痛风复发的越快。痛风患者如果单纯给予抗炎止痛治疗，尿酸结晶持续沉积，痛风发作将更频发更顽固。长期降尿酸治疗可有效减少痛风发作。

开始降尿酸治疗的时间需要结合患者的情况具体问题具体分析，综合考虑血尿酸水平、并发症、年龄、疼痛程度、痛风石、骨质破坏与否等。合并慢性肾脏病或肾结石的患者，美国风湿病学会指南推荐痛风发作后起始降尿酸治疗。总体上越来越多的证据表明，降尿酸治疗有益于肾脏，有益于心血管疾病。

黄嘌呤氧化酶抑制剂2012年美国风湿病学会指南推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂——别嘌醇或非布司他，作为降尿酸的初始治疗药物。因为顾忌非布司他的心脏风险，美国食品和药物管理局推荐别嘌醇。黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸盐生成，无论患者是因为体内尿酸生成增加还是因为消化道、肾脏尿酸排泄减少，黄嘌呤氧化酶抑制剂均可以降低血尿酸。原发性高尿酸血症患者90%存在尿酸排泄障碍。长期服用黄嘌呤氧化酶抑制剂阻止尿酸盐的沉积，溶解沉积的尿酸盐结晶和痛风石。血尿酸降得越低，尿酸盐结晶溶解的越快。黄嘌呤氧化酶抑制剂不仅抑制嘌呤的代谢，也抑制嘌呤样药物的代谢。如果黄嘌呤氧化酶抑制剂与咪唑硫嘌呤或及其代谢产物巯嘌呤合用，有可能发生严重的骨髓抑制。

别嘌醇是应用最早的常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。别嘌醇和它更活跃的代谢产物异嘌呤醇，竞争性抑制黄嘌呤氧化酶及其他一些嘌呤和嘧啶降解过程中必不可少的酶，减少尿酸生成。别嘌醇便宜有效，但是通常服用的剂量不够大。因为顾忌别嘌醇对肾脏有害，有肾脏疾病的时候常常不用它。但是这个做法缺乏科学依据，别嘌醇反而更有可能保护肾功能。别嘌醇的主要顾虑在于别嘌醇高敏反应综合征，发生率很低，但是却有致命的可能。HLA-B'5801阳性和慢性肾脏病是别嘌醇高敏反应综合征的高危因素，注意避免使用。如果患者长期服用别嘌醇无不良反应，后来又发现HLA-B'5 801阳性或发生慢性肾脏病，没有明显的别嘌醇高敏反应综合征的风险，不妨继续使用。

非布司他是一个非嘌呤的黄嘌呤氧化酶非竞争性抑制剂，可用于轻到中度肾功能不全的患者。和别嘌醇比较，非布司他不但抑制抑制黄嘌呤氧化酶，还减少黄嘌呤氧化酶的生成，却对别的酶没有影响。有关非布司他对心脏的影响，现在还缺乏确定性的结论。

促尿酸排泄药物促尿酸排泄药物抑制肾脏尿酸重吸收，促进尿酸排泄，包括苯溴马隆、丙磺舒和雷西纳得。苯溴马隆是苯骈呋喃衍生物，具有抑制肾小管对尿酸的再吸收作用而降低血尿酸浓度。苯溴马隆的严重不良反应中肝损害问题比较突出，在使用苯溴马隆时，应从小剂量开始使用，避免与其他肝毒性的药物同时使用;治疗期间应定期监测肝功能。美国风湿病学会指南建议当黄嘌呤氧化酶抑制剂无效或因禁忌证不能使用时考虑丙磺舒，或与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，不用于有肾结石的患者。肾结石风险高的患者宜充分碱化尿液，促进尿酸结晶的溶解。当肾小球滤过率低于50毫升/分钟时，丙磺舒不能有效发挥降尿酸作用。雷西纳得降尿酸优于丙磺舒，当肾小球滤过率低于30毫升/分钟时依然有效，但是可能引起尿酸的一过性升高。

尿酸酶大约1500万到2500万年前，人类和灵长类的尿酸酶基因失活，结果在动物界只有这二者可以患高尿酸血症，尿酸累积，形成结晶。目前研究出两种重组尿酸酶，可迅速有效降低尿酸。拉布立酶是来源于黄曲霉菌的重组尿酸酶，在美国已被批准用于癌症儿童化疗时的降尿酸治疗。因为免疫原性的原因，通常不用于治疗痛风。培戈洛酶用于治疗顽固性痛风，包括患者不耐受既往的降尿酸治疗，或患者此前降尿酸治疗不达标，不能阻止痛风复发，不能消除痛风石，或者患者急需控制痛风发作，溶解尿酸结晶（如等待器官移植或急于返回工作岗位）。培戈洛酶每两周静脉给药，迅速强力降低血尿酸，溶解掉大多数痛风石，改善患者生活质量。

因为相当多无症状高尿酸血症患者从不发生痛风，目前认为他们通常不需要治疗。但如果患者尿酸很高，患者合并肾脏及心脏疾病，就要另当别论，且有待于更深入的研究探讨。

痛风患者需要注意生活方式的干预，低嘌呤饮食，控制体重。但是鉴于这个疾病多数是因为消化道、肾脏尿酸排泄不足，单纯饮食控制难于有效控制血尿酸，故降尿酸治疗通常伴随一生。持续规范的治疗能有效防止痛风发作，提高生活质量。