中西医治疗卵巢储备功能下降❋

张晓宇，康志媛

(1. 河南中医药大学，郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000)

卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指女性40岁以前出现卵巢内窦卵泡数量减少或卵母细胞质量下降，体内性激素失衡(10 mIU/L<基础卵泡刺激素(FSH)<40 mIU/L)，从而引起女性月经量少、闭经、生育能力降低以及表现出一系列围绝经期的临床症状，如烘热汗出、失眠烦躁、性欲减退等，如不及早干预将逐渐演变成卵巢早衰[1-2]。近年来由于生活压力的增高，生活环境的污染，不良的生活习惯等诸多因素，导致DOR的发病率呈逐年上升趋势。因此及早发现、及时干预对改善卵巢功能起着至关重要的作用，也是当今生殖医学研究的热点问题[3]。

1 中医病因病机

中医学尚无DOR明确的病名，根据症状属于中医学月经后期、月经量少、闭经、不孕症等范畴。但早在《傅青主女科·卷上·调经篇》中曾描述“年未老经水断”，可与本病互参。中医认为，月经的产生及生育均受肾-天癸-冲任-胞宫的调节，是脏腑、天癸、气血、冲任协调作用于胞宫的结果，而在诸环节之中肾又起主导作用。肾为天癸之源、冲任之本、气血之根，肾精肾气的盛衰直接影响天癸、冲任与胞宫的功能状态[4]，故肾虚精亏血少、冲任不足是卵巢储备功能下降的主要病机。正如《傅青主女科》云：“经本于肾”“经水出诸肾”“经原非血也，乃天一之水，出自肾中”[5]。其次，与肝郁、脾虚、血瘀等病机也密切相关。肝藏血，肾藏精，精血互生，同为月经及孕育提供物质基础；肝主疏泄，肾主封藏，藏泻有序，经候孕育如常，若肝气郁滞、失于调达则血海不能按时满溢。脾为后天之本，气血生化之源，脾化生精血藏之于肾，脾肾相互资生，若脾气亏虚、生化乏源则肾气不充，天癸不盛，冲任失养。《妇人大全良方》中首次指出：“妇人以血为基本”，血是化生月经与孕育胚胎的物质基础与能量来源，女子以血为用，精血同源，血之源头在于肾[6]，肾精亏虚亦可影响血虚，血虚不能充盈脉道、濡养脏腑，容易导致血瘀[7]；脾气亏虚无力推动血行，血脉滞涩也可致瘀；郁怒伤肝，肝气郁滞，气不行则血不行，亦可致瘀[8]。

2 中医治疗

2.1 中医辨证论治

2.1.1 补肾填精 肖承悰[9]重视肾与冲脉在DOR发展中的重要地位，认为肾虚、冲脉失调为本病的基本病机，自拟经验方“七子益肾理冲汤”。七子益肾理冲汤组成：女贞子15 g，覆盆子15 g，菟丝子15 g，桑椹15 g，枸杞子15 g，沙苑15 g，香附12 g基础加减，体现“阴阳并用、补消结合”之法，彰显益肾填精理冲的治疗原则。李善云[1]等将60例患者随机分为2组，治疗组于月经周期第5天起服用补肾养血汤，该方在左归丸的基础上化裁并加入当归、川芎、白芍等补气养血之品，以达到后天养先天之用，全方共用使肾精得充、气血得复，能明显降低DOR患者的FSH和雌二醇(E2)水平，并改善临床症状；许小凤[10]等在大鼠实验中发现，补肾填精类中药熟地、龟板、白芍、山萸肉可有效调节生殖激素，抑制细胞凋亡，促进血管生成，从而发挥保护卵巢的作用；林湫莹[11]等统计了卵巢储备功能下降的46篇文献，其中肾精亏虚证所占其中14篇，比例最大，所用的药物也是归肝肾经最多；谭湘萍[12]等通过Meta分析发现，补肾中药可以改善体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的卵巢储备功能。

2.1.2 补肾活血 李祥云[13]认为，肾虚血瘀是导致DOR的基本病机，提出用补肾活血法治疗卵巢储备功能下降导致的月经不调及不孕症，并自拟经验方补肾活血方：淫羊藿12 g，菟丝子15 g，肉苁蓉15 g，熟地黄30 g，枸杞子30 g，当归12 g，鸡血藤15 g，香附12 g，在平补肾阴阳的基础方中加入当归、鸡血藤、香附达到补肾填精、运血行血之效；许小凤[14]在大鼠实验中证实，补肾活血中药可以抑制卵巢颗粒细胞凋亡，从而改善卵巢储备功能，与单纯补肾中药六味地黄丸相比疗效显著；杨正望[15]等通过研究发现，补肾化瘀方可以增强卵巢颗粒细胞上CYP450蛋白的表达，通过增强FSH，促黄体生成素(LH)对卵巢的反应性，促进卵巢颗粒细胞发育生长以及调整女性内分泌功能协调。

2.1.3 滋肾疏肝 张荣[16]等在171例卵巢低反应患者中采用变量聚类分析发现，肝郁肾虚证患者所占比例最多；杨青青[17]等在临床观察中选取肝郁肾虚型患者50例给予观察组滋肾疏肝汤，在补肾方基础上加入炒白芍、柴胡、川楝子、香附、绿萼梅等柔肝疏肝之品，证实可以改善DOR患者的临床症状及性激素水平；张争[18]等在卵巢储备功能不全的患者IVF-ET周期低反应中，应用疏肝补肾法辅助治疗控制性超促排卵，可改善卵巢反应性，明显产生促排卵作用。

2.1.4 健脾补肾 谢京红[19]对于DOR脾肾亏虚型患者给予四君子汤合右归丸加减，疗效显著；张越[20]通过观察补肾健脾方对DOR不孕症患者进行预处理，探讨出补肾健脾方可改善子宫卵巢的局部血液供应，发挥类激素效应；武权生[21]认为，脾肾二脏在月经的产生以及卵巢功能中发挥着重要作用，强调补肾健脾、气血双补，脾虚可运用山药、白术、党参等，肾虚可运用女贞子、菟丝子、熟地黄等，临证时采用补肾健脾方加减治疗，使肾精充盛，先后天相互滋生，气血生化有源。

2.2 针灸疗法

非药物疗法针灸治疗在卵巢功能改善方面发挥着越来越重要的作用，必要时与中药联合应用效果更为显著。冲为血海任主胞胎，与肝脾肾三脏共同调配生殖轴，故针刺时选用相应经脉穴位，如调理冲任可选关元，补肾养肝选用肝俞、肾俞，化生气血选用足三里、三阴交等，可通过激活脑内多巴胺系统，调节下丘脑-垂体-卵巢轴的动态平衡[22]。贾紫千[23]认为，针灸可调节机体自身机能，联合中药应用可提高卵巢内分泌功能，减少卵泡过度消耗，提高对FSH的敏感性。李晓彤[24]等将40例DOR患者随机分为针刺组和空白组，针刺组给予肾俞、太溪、三阴交、足三里等穴位连续3个疗程治疗，结果发现针刺组可以降低患者的血清FSH水平，增加窦卵泡计数(AFC)。李微依[25]将门诊纳入的90例患者分为针药组、中药组和西药组，针药组给予毓麟珠加味联合腹针(气海、关元、归来、中极等穴)、中药于月经第5天服用，经期停服；针刺与中药联合每周治疗3次，10次为1个疗程，经期停用共应用3个疗程，结果发现针药组的FSH显著降低，窦卵泡计数(AFC)与抗缪勒管激素(AMH)升高，差异均有统计学意义；张金文[26]等将患者分为高频组(每周3次)和低频组(每周1～2次)，采用调任通督针刺法治疗3个疗程后发现，高频组和低频组均较治疗前改善患者临床症状与激素水平，且高频组疗效更加显著。

3 西医发病机制

3.1 遗传因素

近年来，国内外大量学者潜心研究遗传因素与卵巢功能下降之间的关系，发现二者之间存在必然联系。Jiao等实验分析发现，卵子发育异常因素中普遍存在包括X染色体异常、常染色体异常及基因突变，其中主要是X染色体异常约占93.7%[27]，表明X染色体在卵巢功能下降中发挥着至关重要的作用。另外从基因变异及多态性方面来讲，脆性X智力障碍基因(FMR1)、骨形态发生蛋白15基因(BMP15)、卵泡刺激素受体基因(FSHR)、生长分化因子9基因(GDF9)等可调节靶基因的转录及蛋白表达，影响卵巢颗粒细胞的分化，其基因突变可造成卵巢储备功能的下降[28]。

3.2 免疫因素

卵巢自身免疫抗体如抗卵透明带抗体、抗核抗体、抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体等可损坏卵巢，使体内卵泡数量减少，导致卵巢储备功能下降。有研究表明，卵巢内可存在抗原，使得机体产生抗体的同时反作用于卵巢产生自身损害，如抗类固醇生成细胞抗体(steroid-cell autoantibody，SCA)、抗肾上腺皮质抗体(AAA)[29-30]。同时成熟卵泡中的T细胞、B细胞、NK细胞所释放的细胞因子会加速卵泡闭锁，损害卵泡[31]。

3.3 酶缺陷因素

半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GALT)的缺乏可导致半乳糖分子的渗入，从而改变促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭[32]；当体内缺乏17α-羟化酶和17，20-裂解酶时，性激素合成低下，负反馈机制会造成促性腺激素升高，从而导致卵巢功能低下[33]。

3.4 医源性因素

如患卵巢囊肿、畸胎瘤等良恶性肿瘤时需行手术治疗，可能会损伤卵巢的血液供应，加速卵巢功能衰退，或者长期身处在有巨大辐射或有毒的环境中。有研究表明，当卵巢受到直接照射剂量超过8Gy时，任何年龄段妇女的卵巢都将发生不可逆的损害[34]。

4 西医治疗进展

4.1 预防性治疗

近年来由于生活压力增加，不良生活习惯以及生活环境的影响，DOR的发病率呈逐年上升趋势，因此预防性治疗迫在眉睫。首先应调整心情，及时进行心理疏导，改善紧张、焦虑、抑郁等情绪显得至关重要；其次应保持良好的生活习惯，忌食辛辣刺激之品，不吸烟不喝酒，多食新鲜蔬菜、水果、肉蛋奶等，尤其是富含维生素、多不饱和脂肪酸的食物，健康饮食，科学运动，保证充足的睡眠时间；再者远离有毒有辐射的环境，严格避免不必要的卵巢手术操作，以防止医源性卵巢损伤。

4.2 药物治疗

4.2.1 激素替代疗法(HRT) 雌孕激素序贯疗法是目前临床治疗卵巢储备功能下降的常见药物疗法，即通过周期性补充外源性雌孕激素改善卵巢功能，常用的方案有补佳乐加黄体酮或克龄蒙周期序贯法。有研究表明，芬吗通可明显改善患者的临床症状，调整患者血清性激素水平，且服药方面较HRT更加简单便捷[35]。该方法服用方便、见效快、但是副作用也显著，长期服用激素可能会增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病发生的风险。

4.2.2 促排卵 随着二胎政策的开放，高龄DOR妇女对怀孕的需求也越来越多。不孕DOR患者由于卵巢低反应性，窦卵泡数目减少，激素水平失衡，直接促排卵很难获得优势卵泡，因此需在促排卵前进行HRT治疗，使激素水平基本恢复正常。FSH下降，可给予氯米芬、来曲唑等促排卵，或运用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节方案，诱导卵泡自行排出。药物排卵无效者，则可考虑辅助生殖技术。

4.2.3 辅助生殖技术 针对卵巢储备功能下降的高龄女性，若有怀孕需求，由于卵巢内窦卵泡数量及质量降低，且有研究表示女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素，当女性年龄≥35岁以后，其自然流产风险、妊娠率和活产率开始显著下降，各种妊娠合并症、并发症的发生风险不断上升[36-37]，因此可考虑选择辅助生殖技术，然后根据患者年龄、卵巢功能状态选择人工授精(IUI)或体外受精(IVF)治疗方案[38]。

4.2.4 脱氢表雄酮(DHEA) DHEA是甾体激素合成的必需底物，可在外周组织中转化为体内大多的雌激素和雄激素，由卵巢卵泡膜细胞、中枢神经系统、肾上腺共同分泌，可存在于人体的组织器官和循环系统中。在欧美国家及港台地区，脱氢表雄酮作为保健品在市面上进行销售，发挥抗衰老等作用。目前研究表明，DHEA与卵巢关系密切，能够提高颗粒细胞对FSH的敏感性，提高卵子或胚胎质量，增加获卵数，提高临床妊娠率[38]。也有部分学者认为，其作用机制可能是调节Th1和Th2之间的免疫平衡，降低CD8+，提升CD4+，调整免疫应答，改善卵巢储备功能。由于免疫因素造成下降的症状，目前最广泛应用的方法为口服，Agarwal[41]等研究结果显示，口服DHEA后患者血清AMH水平升高。

5 中西医结合治疗

将中医的辨证论治和西医激素治疗结合起来，可互相取长补短、发挥所长，既可以西药快速改善患者激素水平，又能够用中药及针灸疗法加强并维持疗效。叶咏菊[40]等采用益肾调经法联合人工周期治疗卵巢储备功能减退，对照组给予人工周期治疗，研究组给予人工周期配合益肾调经汤治疗。益肾调经汤组成：菟丝子30 g，丹参20 g，山萸肉15 g，淫羊藿15 g，熟地黄20 g，牛膝12 g，当归10 g，赤芍10 g，杜仲10 g，香附10 g，枸杞子10 g。并根据月经不同时期加减，治疗周期后发现，研究组症状及激素水平都有明显改善。苟文婕[41]在对DOR不孕症患者进行IVF-ET前进行针刺对照试验，对实验组进行针刺治疗2个周期后行微刺激方案助孕，结果发现针刺可降低卵泡液细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、环氧合酶-2(COX-2)的浓度，从而促进DOR患者卵子发育，改善患者IVF-ET结局。

6 结语

总之，DOR发病率呈逐年上升趋势，也越来越受到人们的关注，及早发现、及早治疗，阻止向卵巢早衰进展尤为重要。根据以上论述，DOR发病原因复杂，发病机制不清，起病具有隐匿性，临床表现高度异质，西医通过直接补充激素可起效迅速，通过辅助生殖技术可有效解决一部分人的生育需求。但缺点也不容忽视，如花费较大、失败风险高、依赖性强、副作用明显，增加癌症风险。中药可发挥类激素样作用，调整内分泌环境，改善患者体质状况，从根本上通过中药、针灸等传统手段补虚泄实治疗DOR，两者结合优势互补，个体化制定方案，以期为临床治疗提供诊治方案。