论方肇勤对中医辨证论治学术的探索❋

潘志强，方肇勤

(上海中医药大学基础医学院，上海 201203)

方肇勤(1955～)，上海中医药大学终身教授，博士研究生导师，国家模范教师，上海市教学名师，上海市优秀教学工作者，享受国务院政府特殊津贴。曾任上海中医药学会中医基础学分会主任委员，中华中医药学会中医基础理论分会副主任委员，中华中医药学会中西医结合分会理事。从事中医基础理论文献与基础实验研究40余年，开创实验中医学系列课程教学。辨证论治被公认为中医学术体系的精髓，其核心是证候，根本在于论治后有疗效。因此，学术界围绕辨证论治的研究一直成为学者探索的主要领域。方肇勤长期围绕辨证论治开展广泛探索与深入研究，旨在应对有关疾病缺乏特效方的困境，以提高疗效。在中医基础理论领域尤其在大鼠/小鼠辨证论治实验方法学方面，具有很高的学术建树、学术声誉和学术影响力。本文将简要介绍方肇勤在辨证论治领域的研究成果及其学术思想。

1 辨证论治的理论研究

方肇勤于1978年大学毕业后留校于上海中医药大学，在中医理论方面开展了古典文献研究[1]，期间阅读了历代具有代表性中医药原著近百部，奠定了扎实的中医药理论功底；2002年组织团队着手编撰中医学辨证论治思想发展史，从古典文献、当代临床以及当代基础研究三方面历经6年的系统研究，于2008年出版了学术专著《中医辨证论治学》[2]。通过对大量中医古典文献的整理发掘研究，对中医学基本概念诸如气、血、阴、阳、精、津、液、藏象、经络、病因、病机、治法等理论发展脉络有了深入的认识与理解，尤其对证候表象、发生、演变、类型、特征、兼夹、预后等深刻悟透，为学科拓展辨证论治研究奠定了扎实的理论基础。

1983年采用计算机编程技术尝试辨证论治计算机程序化模拟研究，其硕士学位课题“中医内科杂病计算机模拟辨证及教学系统研究”，实现了计算机中医内科杂病的辨证，并提出了“新值”和“潜值”“显值”等中医辨证的重要概念。该领域的研究结果揭示了中医辨证的思路与方法，并在理论上有所突破。他研究发现一些看似没有明显辨证价值的症状/体征，如汗出、头晕往往具有潜在的辨证价值，即为“潜值”，而当与另一些症状/体征同时出现时，其辨证价值会得到激发、激活、显现，形成这些症状/体征原先并不具备的新的辨证价值，即为“新值”。如“汗出”与肺有关，“乏力”为气虚，两者并见则构成辨证为“肺气虚”的价值(2个症状单独出现则不具备这样的辨证价值)。再如舌红与脉细，“舌红”指有热，“脉细”指血少，两者并见可以形成辨证为“阴虚”的新值。这些概念将中医学一些隐性知识抽象出来、理论化，其价值在于帮助中医人员提高辨证的准确性，知其所以然，从而提高临床诊疗水平。此外，他还提出中医临床辨证标准的基本要素及构成[3-4]，认为辨证主要由辨病邪、辨病性、辨病位等3个不可或缺的要素构成，并提示辨标本缓急、辨病势、辨真伪也具有重要意义。

2 辨证论治动物实验方法学的创建与研究

辨证论治作为中医临床思维与诊疗程序的综合体现，但其疗效判断以及疗效机制难以深入揭示。鉴于当代医学的发展依赖于大量的动物实验，能否在实验动物身上开展辨证论治，成为其思索的重要课题。考虑到辨证论治有效的证候物质基础及疗效机制在人类难以轻松获得目标组织，以及实验动物与人类生物学的相似性，方肇勤于1997年着眼于实验动物辨证论治的探索。在开展抑癌方治疗H22肝癌小鼠的一次偶然实验数据中，发现不用药干预肝癌小鼠生存时间离散度大；中药复方或西药干预后死亡时间趋向集中，提示具有辨证论治的可能，即早期筛选到那些生存期短的肝癌小鼠给予治疗干预，可望延长肿瘤小鼠群体的生存时间，还观察到正常大鼠与肝癌大鼠个体差异明显。由此提出假说，常用实验动物与人类近似存在个体差异，借鉴中医望闻问切四诊方法，可望采集到系列四诊信息实施个体化辨证论治。由此他领导的团队开展了长达10余年的系列研究，最终创建了大鼠/小鼠辨证论治实验方法学[5-10]，其标志是2006年出版了学术专著《辨证论治实验方法学——实验小鼠诊法和辨证》[11]。在此基础上，进一步开展了若干常见病种大鼠、小鼠同病异证和异病同证的研究，使该方法学得以迅速完善，2009年出版了新的专著《大鼠/小鼠辨证论治实验方法学》[12]，该书从理论上对实验动物能开展辨证论治给予了充分的阐述。他引领的该研究在国内具有原创性，既是对中医辨证论治实验方法学的发展，又是对实验动物学的研究做出了有益补充。该方法学的创建具有重要的学术意义，被认为是中医药学术界近20年来中医证候动物模型制备及评价研究领域的标志性成果[13]，可以广泛用于证候动物筛选实验研究，也可以用于中药药性评价研究以及中药复方对证候疗效的机制研究等[14]。

3 肝癌同病异证的证候特征及其物质基础研究

1995年起，针对我国重大疾病肝癌防治的需求，方肇勤将研究方向转向中医药防治肝癌的理论与实验研究。并于1998年指导研究生在国内率先开展了千例以上大样本的肝癌证候分布规律及特征的流行病学调查研究，以揭示肝癌的中医证候特点、证候类型分布、常用中药使用规律等。在2000多例大样本肝癌患者临床问卷调查数据基础上[15-16]，总结了肝癌患者证候出现频率依次为气虚、气滞、血瘀、阴虚、血虚、湿阻、水停、热毒、湿热、阳虚、痰凝，进一步分析了肝癌不同阶段证候分布特点，以及证候的兼夹情况、证候出现的频次高低、证候与实验室指标可能的关系等，并提出了原发性肝癌的辨证标准[17]。该研究的学术意义在于，通过大样本肝癌患者实地调查，初步探索与明确了肝癌疾病发展过程中证候的特征与规律以及治疗方式对证候的影响，从总体上把握住了肝癌的中医证候特点，对肝癌的中医诊治具有重要的参考价值，同时也为后续中医药防治肝癌的基础实验研究提供了丰富、翔实、可信的临床数据。同期及以后，国内一些高等院校也开展了类似的研究，诸如经前期综合征、慢性肾功能衰竭、糖尿病、亚健康、IgA肾病等中医证候流行病学调查[18-22]。

基于同病异证的证候特征，其发生的生物学基础一直以来是中医学现代化探索的重点。在学术界普遍认为，证候尤其是虚证涉及神经内分泌免疫网络功能变化的基础上，方肇勤采用大鼠/小鼠辨证论治实验方法学分类筛选不同证候小鼠，分别在2006年和2009年采用表达谱基因芯片和外显子基因芯片对不同证候H22肝癌小鼠、自发性高血压大鼠、自发性糖尿病大鼠下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、睾丸、胸腺、脾脏，以及肿瘤、肾脏、胰腺等进行基因表达谱检测[23-30]，目的以揭示证候发生发展复杂的物质基础及其功能变化。结果发现，同一疾病状态下，运用实验动物辨证论治实验方法学所筛选出的不同证候，其相同组织存在许多差异表达的基因，而不同疾病的相同证候，其相同组织也存在部分共同的差异表达基因，提示了同病异证的证候物质基础不同，异病同证具有相同的物质基础。他领衔的本研究具有重要的开创价值，可以视为中医基础理论研究的里程碑式工作，尤其是两批芯片数据所筛选到的差异表基因，可作为本项目组未来长期证候探索的抓手，值得深入挖掘。

4 中药复方及其拆方后不同治法的研究

上个世纪80年代末，方肇勤开展了二仙汤及其拆方的实验研究。二仙汤是其导师张伯讷所创制的方剂，经过半个多世纪国内多数医疗机构的广泛运用，被充分验证为临床的有效方，在治疗围绝经期综合征患者冲任亏虚、相火妄行所表现出的潮热、盗汗、烦怒、高血压等均有确切的临床疗效。但是二仙汤的作用机制尚不清楚。基于此，他开展了系列的研究，并在国内开创了中药复方及其拆方实验研究的先河[31-33]。该研究在充分证明二仙汤有效基础上，深入探索了辨证论治拟方的原理及作用基础，探讨了中医肾精、相火以及坚阴、温阳拆方的作用和可能的副作用，研究成果获国家中医药管理局科技进步一等奖(1993)。随后，张伯讷和方肇勤指导的10余名研究生参加了二仙汤及其拆方的分子作用机制研究。在此基础上，于上个世纪末开展了中药抑癌方及其拆方对肝癌细胞株作用的体外研究[34-36]，使中药有效组分筛选抗肿瘤成为可能。并于2003年在国内较早运用基因芯片技术探索抑癌方及其拆方对大鼠肝癌作用的分子机制[37-39]，初步证明了中药复方及其拆方具有一定的疗效，且抑癌方及其拆方对肝癌组织差异表达基因具有选择性调节作用，大规模揭示了基因与治法调节基因的变化，在行业内是领先的，并为后续不同治法方药调控肝癌增殖与侵袭转移的研究奠定了广泛而扎实的基础。2004年始他针对肝癌荷瘤小鼠同病异证的差异性，辨证论治后给予不同中药观察疗效、以及中西医结合辨证论治后的疗效观察、化疗或介入结合中药个体化辨证论治的疗效观察，总体提示中西医结合个体化辨证论治可望提高疗效[40-41]。

5 展望

回顾40多年来方肇勤在中医基础理论领域的探索与成果[42-44]，辨证论治是研究的聚焦点且涉及面很广，从古典理论文献到当代临床疾病的证候规律，从医生个性化思维到计算机辨证程序化思维，从临床辨证论治到动物与细胞实验探索，从辨证论治的有效现象到证候物质基础的探索，反映出他善于运用多学科交叉知识探索中医证候核心问题。其突出贡献在于，针对证候表象提出了“新值”“潜值”和“显值”等概念，将辨证论治过程中的隐性知识凸显，并在理论上有所突破。原创性地创建了大鼠/小鼠辨证论治实验方法学，在方法学上有创新发现。领先开展大规模临床病例的证候流行病学调查研究，有助于从总体上准确把握某种疾病的证候特征，在全局准确性上被认同。针对证候物质基础，通过稳定可信度高的基因芯片技术检测同病异证小鼠全套神经内分泌免疫组织差异表达基因，避免了盲人摸象的局限。针对中药复方，率先提出与践行按照不同治法拆方的思路研究复方药效的组合与配伍，在思路上有新意，这些成就极大地丰富与发展了当代中医基础理论知识。

展望中医基础理论的未来，辨证论治作为中医学认识与处理病症的大智慧，仍将是学术界探索的重点。如何更深入开展辨证论治的研究，一些思考如下。

5.1 证候的规范化研究

对此，学术界有不同的看法，一是认为既然主张辨证论治，就不存在规范化问题，应该遵循个性化原则；二是认为需要建立证候的标准，如同其他行业一样，只有统一的标准才有助于学术交流。考虑到中医学术特色以及证候判定的灵活性，我们认为建立两套证候标准的可行性较大，一是常态下的规范化证候辨证标准，即类似于当代中医内科学证候类型，主要包括不同症状组合、舌脉情况，这可视为典型的、标准的、教学样板、科研模式的证候标准；二是特殊状态下的证候规范，其辨证的要素减少、症状群、舌脉变化以或然情况出现即可，犹如《伤寒杂病论》小柴胡汤证“但见一症便是”的低门槛标准，这可视为临床特殊病症状态下的证候使用标准，体现灵活性与实用性特点。如古书常记载“背心一点常如冰冷”，仅此异常症状，辨为痰证且五苓散有效，类似的临床辨证不少见，只要有效就值得挖掘其隐含的证候价值与意义。因此，关于证候的规范化研究，建议从常态与特殊态两方面予以规范，常态下的证候规范需要建立在当代大量病症现象的基础上，由国内多中心协同完成；特殊态的证候规范需要结合古典中医理论与医案及当代有效案例综合制定。

5.2 中医药疗效的优化研究

辨证论治所追求的目标是疗效最佳化，但是临床所见慢性难治性疾病的总体疗效很低，其可能的因素涉及一是医生的医术水平与患者依从性不高；二是疾病病因病机的复杂性使其成为世界棘手的难治病，中西医均缺乏有效措施；三是中药复方常规剂量下有效组分的含量低，难以发挥单一成分的强药效。因此，中医药疗效的提高仍有发展空间。如增强一线教师与临床医生中医药理论功底，在广泛阅读历代代表性中医药经典著作吸收其精华基础上再提升，当代著名的中医学家张伯讷发明了经得起时间检验的名方“二仙汤”，与其深厚的中医药理论功底及丰富的临床经验与敏锐的观察力有关。若全国每个重点学科均能研制1首经得起时间验证的名方，则是对当代中医药发展创新的最佳注脚。此外，在名方的基础上开展大量的毒理、药理及作用机制探索，并开发中成药上市，将有助于扩大患者的受益面，因为名中医一辈子诊治的有效患者有限，而中成药犹如青蒿素产品可受益更广泛的人群。基于此，在细胞层面、动物实验层面开展中药及其复方的作用筛选、疗效优化、机制探索均存在广阔的空间。

总之，围绕辨证论治的研究尤其是有疗效的方药机制探索，将是中医基础学领域探索的重点领域，需要行业学者共同努力提高。