纳米药物在兽医临床推广过程中面临的问题分析

孟春萍，崔 超

（1.郑州市农业综合行政执法支队 450000；2.郑州诺必隆科技股份有限公司 450000）

纳米药物是指通过纳米技术将药物制备成颗粒处于纳米级别的一类药物。由于成本、技术、生产工艺等限制，使得纳米药物主要在人药临床推广应用较多[1]。随着技术的不断成熟和工艺的不断改进，药物的成本逐渐下降，很多兽药企业也在逐步引入纳米制剂，尤其是纳米乳、纳米粒、纳米囊等剂型，推动了养殖业的发展[2]。纳米药物必定不同于普通制剂，其在推广过程中仍存在一些问题需要解决，下面就此为话题和大家进行一下交流。

1 产品标准问题

纳米制剂类的药物产品只是通过技术改良，解决了药物临床使用过程中出现的问题。正常情况下必须按照现有的标准进行检测和临床应用，但实际上药物进行纳米化后，其吸收、分布、代谢等过程也会发生改变[3]。国标说明书规定的标准已不适用，主要表现在以下几个方面。

首先，我们从药物吸收的角度来阐述一下这个问题，比如油包水型的纳米乳药物，有效成分分布在内相水中，外相是油，随着血液流动和组织液的吸收，油相逐渐减少而释放出水相中的有效成分，这使得药物在局部呈现出了“缓慢释放”的状态。缓释作用使得临床用药次数减少，动物的注射应激降低，对于养殖场来讲也省时省力。但兽药企业为了产品规范和满足监察要求，厂家必须按照国家规定的使用说明印制包装和说明书。养殖场兽医如果忽略这个问题，仍然按照规定的次数进行用药，必然造成药物的浪费，这一点兽药生产厂家在推广产品时，一定要交待到使用产品的养殖场相关人员，以便将药效充分发挥的同时，最大程度节约成本，降低动物应激。

其次，我们再从药物分布角度阐述，将药物制备成纳米制剂后，不但吸收规律有所改变，分布方面也存在一定变化。正常的普通制剂进入血液后会随血流向全身均匀分布扩散，而纳米级的药物存在一定靶向作用，会倾向于向炎性感染区域聚集，这是由白细胞的趋化性决定的。因白细胞对纳米级的颗粒吞噬作用较强，将纳米药物吞噬后，因趋化性作用向炎性区域游走，进而带着药物到达病灶，故而有靶向性特征。药物分布的改变使得药物在各个组织中的残留也会发生改变，靶向性器官药物分布必然要更多一些，药残更为严重，非靶向性器官药残更小，休药期等指标还需要重新检测和判定。

再次，我们再从药物代谢角度来阐述纳米药物。药物制备呈纳米制剂后，通常需要一定的辅料将其纳米化，如临床常见的纳米乳需要表面活性剂作为辅料，纳米粒需要壳聚糖等作为辅料，纳米囊则需要一些高分子材料作为辅料等等。这些辅料大部分是包裹在药物周围的，当药物进入机体组织后，首先这些辅料需要崩解或消失才能将药物释放出来，整个代谢过程由之前的“纯药物”变为“药物+辅料”，代谢和排泄过程大部分情况下特征都改变了。

在这里可能很多朋友会问，直接按照纳米药物的实际用法用量和休药期等数据印制说明书进行备案不就可以了吗？这种情况就是需要申报新兽药了。新兽药申报是政府鼓励企业进行创新的一种行为，但申报过程比较繁琐，且周期较长，需要的资金投入也非常大，我国虽然在注册的兽药生产类企业有近1800家，但整体都是资本较弱的中小型企业，年销量超过1个亿的企业只有几十家。多数情况下，一个新兽药的申报一个单位是无法独立完成的，需要多个有不同资质的单位共同参与，尤其是需要高校、科研院所等的参与，这就需要企业有较强的资源整合能力。众多的条件限制使得国内愿意去申报的企业少之又少，导致我国的兽药创新方面还是落后于西方发达国家。

2 临床使用问题

由于纳米药物是一种新的制剂形式，其在临床推广过程中必然会面临着多种问题。

首先，纳米药物生产工艺复杂，对药物组方和生产参数要求较高，前期研发投入较大，而产品一旦形成，企业为了回收成本，售价要比普通制剂高。还有一个影响因素是，药物制备成纳米制剂时，肯定需要一些特殊的材料，这些材料成本要比普通制剂辅料高很多，而且级别也有较高要求，普通制剂可能需要饲料级、食品级就够了，但纳米制剂大多要求试剂级、医药级的材料，原材料成本也对药物的价格产生很大影响。正因为如此，纳米制剂在人药上应用较多，且推广得非常成功，兽药推广过程中由于养殖终端要考虑到生产成本和收益，推广面临的困难较大。很多药物在价值较高的种畜禽、宠物、珍稀物种方面能够应用，但在普通商品代的猪、牛、羊、家禽等饲养方面，价格是影响药物推广的重要因素。

其次，对于纳米乳类的液体制剂，保质期往往不长，有的甚至不到1个月就出现破乳，长的也就半年左右时间，稳定性方面不如固体类制剂。虽然通过冷藏储存，保质期能够大大延长，但储存和运输成本会提高。目前兽医临床应用最成功的复合维生素纳米乳，实验室监测表明，如果在室温条件下储存6个月，其颜色会有棕黄色逐渐变为橙黄色，且光照条件下变色更快，表明以核黄素为代表的维生素出现了降解。放置12个月时，不但颜色出现了改变，体系还出现了浑浊和沉淀，严重的还会分层，这是破乳的结果，脂溶性维生素漂浮在了液体表面。化药类的纳米乳主要是通过油相作为载体进行乳化的，这种纳米乳对高温不敏感，相反在低温储藏时容易出现药物析出，这使得该药在寒冷的冬季推广时容易出问题，兽药企业的售后压力也主要集中在寒冷季节。因此，稳定性问题也是纳米药物临床推广过程中的主要问题之一。

再次，纳米药物的毒副作用目前在动物机体的表现尚未明确。很多纳米药物在人的试验产生的副作用数据研究的很透彻，但应用于兽医临床时，由于靶动物众多，不同动物生理和解剖特点也不同，加上本身研究投入也较少，导致很多毒副作用数据不充分。尤其是具有靶向性特征后，药物在某个器官富集的浓度较高，效果提升的同时，也使得该部位受到药物的化学作用更强，一旦超出组织器官承受的极限，就会表现出相应的中毒性病变。当下有一部分企业的纳米乳和纳米粒产品已经上市，并在严格监管下进行临床审批和使用，最终取得的科研数据可为纳米技术的推广提供参考。

3 小结

纳米技术是一项具有划时代意义的技术，除了医药领域外，还在化工、电子、材料等领域得到广泛应用。纳米药物因其特有的小尺寸效应、靶向效应、缓释效应等逐渐在疾病防控领域发挥作用。有研究表明，已经出现了耐药的抗生素，通过制剂技术将其制备成纳米级别后，耐药性会有所下降，对病原菌的最小抑菌浓度更低，这对很多即将因耐药而淘汰的抗生素来讲，可以延长使用期限。另外，随着人们对食品安全越来越重视，化学药物在肉、蛋、奶等食品中的残留问题一直是社会关注的问题之一，但对于已经开产的蛋鸡或者已经进入泌乳期的牛羊来讲，只要使用化学药物必然会出现药物残留超标。纳米药物靶向性的特点有望对这个问题进行突破性解决，用药后药物大部分富集于病灶组织，在输卵管、乳房等部位分布极少，这样产出的蛋、挤出的奶药物就不会超标，同时疾病也能得到治疗。希望通过科研院所、企业等单位对纳米技术研究的不断深入，在不久的将来能够彻底解决纳米制剂临床推广过程中面临的问题。