中医药调节肠道菌群治疗脓毒症研究进展∗

汪 磊 刘 阳 李 慧 陈清峰 张 宇 卢笑晖

（山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍［1］。脓毒症由于其急性发作、预后差、住院费用高，已成为影响人类生命健康的重要疾病。自古以来中医药就擅长治疗热证，中医药治疗感染性发热有其独特的优势，并且往往能收到满意的疗效。近些年来，越来越多的研究发现脓毒症与肠道菌群有着密切的联系，肠道菌群逐渐成为国内外学者研究的热点之一。微生态制剂、菌群移植是现代医学治疗肠道菌群紊乱的主要措施。中医药在改善肠道菌群紊乱，维持肠道内环境稳态方面也具有一定的优势。现就近年来中医药调节肠道菌群治疗脓毒症的相关研究做一综述，以期为中医药防治脓毒症提供参考。

1 脓毒症概述

脓毒症是危重症患者最主要的死亡原因之一，其病理生理机制比较复杂。病原体入侵机体，激活机体的细胞免疫及体液免疫，发生促炎和抗炎反应，释放大量的炎性介质导致脓毒症，甚至发展为多器官功能障碍。其病理改变涉及炎症反应、免疫抑制、代谢紊乱、血流动力学障碍等多个方面［2-3］。目前脓毒症的西医治疗方案主要是早期液体复苏、抗感染、血管活性药物、糖皮质激素、肺保护通气等［3-4］。虽然现代医学技术有了长足进步，但脓毒症患者的死亡率仍然偏高，如何治疗脓毒症改善预后是危重症医学亟待解决的难题。

2 肠道菌群与脓毒症的关系

肠道菌群是一个复杂的生态系统，人体肠道中定植着约1 000余种微生物，由3 500余种细菌构成［5］。正常的肠道微生物群在宿主营养代谢、药物代谢、维持肠道黏膜屏障结构完整性、免疫调节和抵御病原体等方面发挥着特殊的功能［6］。它会在一定范围内保持相对动态平衡，即肠道微生态平衡，一旦肠道微生物的结构发生变化，可能会引起人体各方面代谢的紊乱［7］。肠道作为体内最大的“储菌库”，被认为是脓毒症诱发多器官功能障碍综合征的“始动”器官。肠道菌群的多样性和稳定性可以增强宿主的防御能力。脓毒症时肠道微环境发生改变，导致肠上皮细胞破坏、炎症反应及病原菌的入侵等病理变化，从而引起局部和远隔脏器的损伤［8］。肠道菌群紊乱不仅失去了保护宿主的功能，而且细菌及其代谢产物还可加重器官损伤。研究表明脓毒症患者肠黏膜屏障破坏、肠道菌群紊乱、肠道缺血/再灌注损伤可导致炎症反应，影响宿主的新陈代谢和免疫，进而导致脓毒症急性肾损伤的发生和发展［9］。

3 脓毒症的中医认识

中医并没有与脓毒症相对应的病名，但根据其主要临床表现，多将其归属于中医学“温病”“热病”等范畴。关于脓毒症的病因病机，王今达教授［10］认为是邪毒入侵或各种创伤导致正邪交争、正气耗伤、邪毒阻滞、正虚邪实，并概括为“三证”，即毒热证、瘀血证、急性虚证。张云松等［11］认为温毒内蕴是其主要病因，正气亏虚为其基础病机，瘀血内结是其重要病理。刘清泉教授［12］认为气阴两虚、阴竭阳脱是脓毒症的病机之本，毒邪内蕴是脓毒症的重要发病基础，内陷营血是脓毒症的主要病变层次，瘀滞络脉是脓毒症的重要病位。王宜艳等［13］认为毒邪为致病之因，瘀为脓毒症发病过程之病理机转，正气亏虚是脓毒症发病之本。《黄帝内经》云“邪之所凑，其气必虚”，正气亏虚贯穿于脓毒症发病过程的始终，并在脓毒症的发生发展中起着决定作用。虚实夹杂是脓毒症的致病特点，毒、热、虚、瘀、痰等致病因素互为因果，胶结不解，变证丛生，损伤脏腑。

4 中医药调节肠道菌群治疗脓毒症

4.1 单味中药

中医药从整体观念和阴阳制衡出发调节脏腑失调，与肠道微生态平衡的观点不谋而合。近年来，有许多学者开展中医药调节肠道菌群的研究，以冀为中医药治疗脓毒症等疾病寻找突破口，目前也取得了一些成绩。其中单味中药调节肠道菌群治疗脓毒症的研究，以大黄、金汁最具代表性。

4.1.1 大黄 大黄药用历史悠久，《神农本草经》谓“大黄可荡涤胃肠，攻下泻火，清热解毒，推陈致新，安和五脏”。大黄能改善胃肠黏膜的血流灌注，拮抗炎症反应，抑制肠道细菌及对抗内毒素等，达到保护胃肠黏膜，防止肠道菌群移位的目的［14］。黄光伟等［15］给予脓毒症大鼠大黄药液灌胃治疗，相比模型组，大肠杆菌、双歧杆菌含量增加，总厌氧菌含量和厌氧/需氧比值均有所回升，菌群紊乱好转，认为大黄可以促进脓毒症大鼠肠蠕动，促进优势菌的生长，抑制需氧菌的过度繁殖。翟璐等［16］研究显示大黄可以下调水通道蛋白表达产生泻下作用，促进游离菌排泄，减少细菌移位及有毒物质的产生，从而纠正肠道菌群平衡，保护肠道生物屏障治疗脓毒症。于彤彧等［17］通过实验研究证实大黄可调控脓毒症大鼠结肠紧密连接蛋白表达保护肠黏膜屏障，从而抑制肠道细菌移位。

4.1.2 金汁 金汁又名金水或粪清，其用于治疗热证、腹泻等疾病有着悠久的历史。叶天士在《温热论》中指出“营分受热，则血液受劫……若加烦躁、大便不通，金汁亦可加入”。金汁在温病领域发挥其“解百毒，降阴火”的作用，其适应证往往是烂喉痧、大头瘟、鼠疫、脑膜炎等热势急迫，病情危重之证，金汁的运用有利于迅速切断疫疠之毒以防蔓延［18］。许建峰等［19］认为金汁能够减少肠道中具核梭杆菌和坏死梭杆菌的丰富度，治疗脓毒症等急危重症。最新的研究表明中药金汁可以减少脂多糖造模小鼠血清脂多糖和肿瘤坏死因子-α水平，改善肠上皮细胞之间的紧密连接，修复受损的肠黏膜屏障，并且能够提高肠道菌群的多样性，改善肠道微生态，降低模型小鼠的死亡率［20］。

4.1.3 姜黄 姜黄中的姜黄素具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药理作用［21］。胡炜等［22］对SAP模型大鼠的实验研究发现，姜黄素可增加SAP大鼠肠道菌群的多样性和丰富性，调控微生物生态平衡，增加益生菌群的含量，降低有害菌群的定植能力，从而达到保护肠道的作用。张永虎等［23］研究显示姜黄素可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路转导，降低脓毒症大鼠血清炎症反应以及小肠组织氧化损伤，改善脓毒症大鼠肠屏障功能障碍，防止肠道菌群透过肠黏膜进入血液，从而减轻大鼠脓毒症相关的急性肠损伤。

4.2 中药复方

脓毒症的病因病机与热、毒、虚、瘀密切相关，在疾病的不同阶段，其证素特点有所差异，选方用药须谨守病机。单一的治法常常难以奏效，需要多法并用才能发挥最大疗效。中医复方在整体观和辨证论治指导下，扶正祛邪，调节肠道微生态，有利于机体恢复平衡状态。

4.2.1 清热剂 脓毒症患者肠道菌群移位，大量内毒素产生释放入血，容易导致多器官功能障碍综合征。宋媛等［24］研究表明，大承气冲剂能减少内毒素的产生，减轻肠黏膜屏障功能障碍，减少肠道细菌移位和内毒素吸收入血。王丽辉等［25］研究发现桃仁承气汤可抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，减轻炎症反应，修复小肠黏膜组织损伤，恢复受损肠道免疫及蠕动功能，对肠黏膜屏障功能及肠道微环境稳态具有保护作用。赵锋利等［26］研究发现，调胃承气汤能调节Th1/Th2淋巴细胞比例的平衡，从而调控抗炎和促炎因子的释放，增加对移位细菌的灭杀，改善肠源性脓毒症。任钰鑫等［27］实验表明清瘟败毒饮和凉膈散能改善肠黏膜损伤情况，控制细菌和毒素移位，有利于减轻全身炎症反应综合征和减少多器官功能障碍综合征的发生。

4.2.2 益气活血剂 脓毒症往往表现为邪毒炽盛，正气已虚。张栋等［28］认为毒热内蕴、气虚血瘀是脓毒症的基本病机，解毒益气活血法是最基本最关键的法则。杨广等［29］指出血瘀与肠功能障碍贯穿于脓毒症全过程，微循环障碍是脓毒症肠功能障碍的重要机制，活血化瘀法可改善脓毒症肠功能障碍。黄鑫［30］研究表明，通冠胶囊（由黄芪、丹参、水蛭、冰片组成）可以通过改善肠道菌群的结构和比例，调节肠道菌群的平衡，而调控Treg细胞水平和NLRP3炎症小体相关蛋白表达水平，恢复促炎和抗炎因子的平衡，从而发挥治疗脓毒症心肌病的作用。

4.2.3 温里剂 目前脓毒症的中医治疗多以清热解毒、通腑攻下、益气活血为主，而忽视了危重症患者疾病后期或阳气衰败的病理因素，而且老年患者本身多见阳气不足，不可一味采用大剂量寒凉剂或其他攻伐药物。Wanqiu Wang等［31］采用盲肠结扎穿孔手术（CLP）建立小鼠脓毒血症模型，用16SrDNA进行肠道菌群测序，发现四逆汤（制附子、干姜、炙甘草）有助于恢复CLP造模小鼠肠道微生物的丰度，调节肠道微生物群的功能，从而有效改善脓毒症小鼠的组织损伤和炎症反应。

4.3 中医外治

针灸是中医的独特治疗方法之一，通过刺激机体穴位，产生双向调节作用，简便效廉，安全性高。一项针灸治疗脓毒症患者的疗效和安全性的系统评价显示，针灸可以改善脓毒症患者的胃肠道功能，为脓毒症的治疗开辟一个新方向［32］。针灸治疗能有效改善脓毒症患者的胃肠道症状，升高胃动素水平，降低胃泌素水平，有效改善胃肠功能［33］，调节肠道菌群［34］。王晓鹏［35］研究证实针刺脓毒症患者的上脘、中脘、下脘、双侧天枢、双侧足三里、双侧阳陵泉可以改善胃肠动力，促进胃肠内容物的排泄，降低腹腔压力，一定程度上预防肠道细菌和内毒素的移位，减少引起其他脏器进一步衰竭的风险。王龙等［36］采用针刺足三里治疗脓毒症，可改善肠道菌群生态失调，减少肠道细菌内毒素易位，改善胃肠道功能，并阻止血流动力学紊乱，避免肠道淤血坏死，对脓毒性休克的预防具有积极作用。有研究表明［37］，电针也可以调节肠道菌群发挥肠道保护作用。

中医外治历史悠久、疗效独特、作用迅速。研究显示［38］，艾灸能够通过修复受损的肠黏膜组织、调节肠道微生物和肠黏膜免疫发挥肠道保护作用。黄文婷［39］采用穴位艾灸脓毒症患者神阙、中脘、关元、双侧天枢、双侧足三里，可纠正肠道菌群失调，降低腹内压，促进胃肠功能的恢复，有效改善患者营养状况，降低病情危重程度。

5 结 语

许多研究表明，中医药能够维持肠道微生态平衡，防止菌群移位，避免诱发内毒素血症，对防治脓毒症具有极其重要的意义。中医药对肠道菌群的作用是多层次、多途径的，厘清中药复方的药效学物质基础，加强中药单体及其有效成分干预肠道菌群的作用机制研究，仍是目前亟待解决的课题。借助于现代实验技术，深入细致地挖掘脓毒症与肠道菌群的中医药内涵，运用高通量测序技术及宏基因组学研究脓毒症不同时期或不同证候的肠道菌群特点及其对应关系，或将有助于我们更好地运用中医药治疗脓毒症及其并发症。