口腔扁平苔藓与心血管疾病相关性的研究进展

刘思宇李新徐晓雨孙银银潘英潇王赛男卢恕来

1.大连医科大学研究生院 大连116044；2.青岛市市立医院口腔医学中心 青岛266011；

3.山东省立医院口腔科 济南250021；4.青岛大学口腔医学院 青岛266011；

5.滨州市人民医院口腔科 滨州256600

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种发病率仅次于复发性阿弗他溃疡的常见的慢性炎症性口腔黏膜疾病。OLP是扁平苔藓（lichen planus，LP）累及口腔黏膜的表现，患病率为0.1%~4%，好发于中年女性，一般分为糜烂型和非糜烂型，且属于癌前状态的范畴，恶变率为0.4%~2.0%[1]。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）是一种以血管粥样硬化为病理基础的一组疾病的统称，包括高血压病、冠心病等，是全球第一大死亡原因[2]。近年来，越来越多的研究和资料显示，OLP与CVDs之间存在一定相关性，本文对此进行综述。

1 OLP与CVDs在流行病学方面的相关性

近年来，已有越来越多的学者开始围绕OLP与CVDs之间的联系展开病例对照等多种研究，尤其在OLP与血脂异常、动脉粥样硬化、房颤等方面。

在血脂异常方面，Dreiher等[3]对1 477例患LP和2 856例未患LP的以色列人进行病例对照研究后指出，即使在控制混杂因素后，LP患者的血脂异常患病率明显更高，表明LP与血脂异常有关。随后Arias-Santiago等[4]对80例患有LP和80例患有其他皮肤疾病的西班牙患者进行病例对照研究，在明确患者的血脂值数据的前提下，进一步证明LP与血脂异常之间存在联系，并且发现，对患有LP的男性或女性进行筛查可能有助于发现有风险的个体并进行预防性治疗，可以对抗CVDs的发展。而在针对OLP患者与健康对照者的血清脂质谱型比较中，Aniyan等[5]发现，血脂异常与OLP存在明显关联。

在动脉粥样硬化方面，López-Jornet等[6]在探讨OLP与血脂异常之间的假设联系时发现，与患有其他口腔疾病的对照组相比，OLP患者的动脉粥样硬化指数更高。Ozbagcivan等[7]对经典皮肤扁平苔藓（classic cutaneous lichen planus，CCLP）与OLP患者血脂状况进行对照分析时也发现，OLP患者的脂质代谢受损更严重，动脉粥样硬化指数更高，并认为可能是由于分子炎症途径的差异导致了OLP和CCLP患者之间的差异以及OLP的长期炎症持续时间更长。

在房颤方面，心电图上最大和最小P波持续时间之差定义为P波色散，其延长已被证明是发生房颤的独立危险因素。Sahin等[8]在比较58例LP患者和37例健康对照人员的心电图记录时发现，LP患者的表面心电图测量中，P波色散增加。Aditi等[9]研究在其他方面与心脏疾病无关的OLP患者时进一步证明，OLP患者的心电图测量结果中P波色散升高。

在基因方面，Rashed等[10]检测了亚甲基四氢叶酸还原酶C677T的基因多态性，并与LP患者的CVDs风险、高半胱氨酸和叶酸水平相关性进行研究，发现亚甲基四氢叶酸还原酶677基因多态性可能是LP发生的危险因素，并可能使这些患者更易患CVDs。

在其他方面，有研究[11]发现，LP患者显示出颈动脉内膜中层厚度减少及血流介导的扩张水平升高的趋势，而颈动脉内膜中层厚度减少及血流介导的扩张水平升高提示患CVDs的风险增加，所以LP可能是早期心血管功能障碍和结构改变的新型预测因子。潘蕾[12]在比较OLP患者与一般人群的CVDs患病率时发现，与一般人群相比，OLP患者的高血压、冠心病、脑卒中的患病风险均有明显增高。

除此以外，高血压可能会影响OLP的发生和发展。高血压不仅是CVDs包含的一种疾病，还是CVDs的危险因素。有报道指出，高血压、糖尿病和糜烂型OLP之间存在一定的联系，三者可同时伴发；Grinspan等[13]通过研究发现，30%同时患有高血压、糖尿病的OLP患者，在高血压和糖尿病被控制后，大部分糜烂消失。Sallay等[14]在研究年龄、糖尿病和高血压等全身性因素在OLP上皮下免疫沉积物形成中的作用时发现，虽然循环免疫沉淀物阳性可能是OLP本身的表征，但糖尿病和高血压有助于糜烂型OLP病变的发展。除此以外，Kumar等[15]在研究高血压患者的口腔表现时中提出，有时在高血压患者口腔中会出现白色的LP样病变或类苔藓样反应，特别是颊黏膜上出现的线性条纹，被视为使用降压药物后的继发表现，引起这种不良反应的最常见药物是血管紧张素转换酶抑制剂药物，尤其是卡托普利。

上述流行病学研究从多个方面证实了OLP与CVDs之间存在一定联系。这可能是由于OLP是一种慢性炎症，而这种慢性炎症状况会引起血脂的异常，进而增加动脉粥样硬化斑块的形成，最终增加此类患者发生CVDs的风险。

2 OLP与CVDs在危险因素方面的相关性

尽管OLP的病因及发病机制尚不明确，但是大量研究表明高血压、糖尿病、心理因素都对OLP的发生发展有一定的促进作用。

2.1 高血压

由前面的叙述可知，高血压疾病本身或是其治疗药物都可能促进OLP的发生发展。

2.2 糖尿病

Mozaffari等[16]在荟萃分析中评估了糖尿病患者与非糖尿病对照组的OLP患病率，结果表明，OLP与糖尿病之间存在关联，而在先前的研究中这种关联并不明显的原因可能是年龄、性别、糖尿病类型、药物和标准的选择不同所致；总体而言，荟萃分析显示，与对照组相比，糖尿病患者患OLP的风险更高。Ahmed等[17]通过比较非胰岛素依赖型糖尿病患者与年龄和性别相匹配的对照者的OLP患病率，结果发现：与对照组相比，OLP与非胰岛素依赖型糖尿病有明显相关性。Nazir等[18]在研究糖尿病患者的口腔表现及并发症时发现，超过90%的糖尿病患者有口腔表现，糖尿病可以严重损伤患者的口腔组织，引发多种口腔疾病，其中包括OLP。

2.3 心理因素

Kalkur等[19]使用抑郁症焦虑压力量表-42卷对OLP患者的抑郁、焦虑和压力水平进行评估，发现OLP患者与对照组相比，精神病合并症，如抑郁、焦虑和压力等的出现频率更高。Pippi等[20]调查与OLP相关的心理因素时，对67对病例进行对照研究，采用公共因子分析生成了一组心理维度，结果发现：OLP与情绪低落和自我控制能力低密切相关，尤其是网状丘疹形式的OLP。Vilar-Villanueva等[21]在研究焦虑症和抑郁症对OLP患者的影响，分析这些患者的生活质量时发现，心理障碍在引发OLP中起着重要作用，可导致OLP的复发，因此应该为患者提供心理支持，改善其心理状态，这不仅能对患者的生活质量产生积极影响还能阻止OLP的发展。

除上述因素之外，遗传、吸烟等因素也与OLP发病有关[22]。对于CVDs，有着与OLP相同的危险因素，如高血压、糖尿病、心理因素、吸烟等[23]，不同的是这些危险因素对CVDs都是较为明确的。

3 OLP与CVDs在炎症介质方面的相关性

OLP是一种由T细胞介导的病因不明的慢性炎症性口腔黏膜疾病[24]，其发展是一个长期的慢性炎症过程，伴随着一些炎症介质等物质的产生和升高，而在CVDs的发生发展中也涉及一些相同的炎症介质。

3.1 肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是OLP中被研究最多的细胞因子。Karatsaidis等[25]发现，TNF-α在OLP病变中表达量明显升高。Kaur等[26]发现，与健康者相比，OLP患者的血清及唾液中TNF-α表达水平显著增加。在CVDs的发生发展过程中，TNF-α可以直接损伤血管内皮细胞，或者通过细胞毒作用破坏血管内皮细胞结构的完整性[27]。

3.2 白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）

Gu等[28]发现，OLP病变组织中IL-6水平升高。在一项荟萃分析中，Mozaffari等[29]发现，与健康对照者相比，OLP患者血清和唾液的IL-6水平均明显升高，且与血清相比，唾液中IL-6水平更高。IL-6能够以多种方式加重CVDs的发展，包括增加外周血循环的阻力，刺激更多炎症细胞因子的合成，在毛细血管周围诱发中性粒细胞聚集等[27]。

3.3 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Saleh等[30]在检测LP患者中一系列心血管危险因素时发现，LP患者的血清Hcy、纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）和高敏C反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）均明显高于对照组。Chen等[31]也在其研究中发现，OLP患者血清中的Hcy水平异常升高，且严重侵蚀型OLP的平均Hcy水平明显高于非侵蚀型OLP。Hcy是CVDs的一项独立危险因素，可以通过多种不同的机制介导CVDs的形成，例如：Hcy可对血管内皮和平滑肌细胞产生不良影响，从而导致亚临床动脉结构和功能的改变等[32]。

3.4 Fg

在研究LP患者的心血管危险因素时，Arias-Santiago等[4]发现，LP患者的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率和Fg水平均升高。Fg是凝血级联反应的重要组成部分，也是决定血液黏度和血流量的主要因素。Fg水平升高会导致血液流变学特性发生变化，从而促进CVDs的发展，例如血浆黏度增加、红细胞聚集、血小板血栓形成、血管反应性改变以及内皮层完整性受损等[33]。

3.5 hs-CRP

Saleh等[30]研究发现，与对照组相比，hs-CRP水平在LP患者的血清中明显升高。hs-CRP可增加单核细胞向动脉粥样硬化斑块的聚集，并通过抑制基础和诱导型一氧化氮的释放而造成内皮功能障碍；此外，hs-CRP本身可增加血管内皮纤溶酶原激活物抑制剂1和其他黏附分子的表达，并改变巨噬细胞对低密度脂蛋白的吸收[34]，从而在CVDs中发挥作用。

3.6 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）

NF-κB是参与多种慢性炎症疾病发病机制的主要转录因子。Santoro等[35]推测，导致OLP长期炎症过程的机制是NF-κB的激活。通过分析NF-κB在皮肤LP和OLP患者中的表达，他们[35]发现：OLP患者NF-κB阳性角质形成细胞的数量明显高于皮肤LP患者。另外，NF-κB在动脉粥样硬化形成过程中会导致多种病理进程，包括泡沫细胞形成、血管炎症、血管平滑肌细胞增殖、动脉钙化、斑块进展和破裂以及血管细胞凋亡等，所以长期被认为是促进动脉粥样硬化的因素[36]。

上述研究表明，OLP与CVDs的发病有关联，可能是OLP本身的长期慢性炎症使其促进了CVDs的发生发展，虽然尚未知晓OLP在CVDs发病中的具体作用机制，但OLP很可能是CVDs的危险因素之一。

4 OLP与CVDs在临床治疗方面的相关性

目前，治疗OLP的方法很多，有药物治疗、激光治疗、光动力学治疗、手术治疗等[37]，但少有研究明确探讨OLP治疗前后心血管的变化情况。在OLP治疗过程中，严格按照临床医生的指导一般不会产生心血管方面的不良反应；但在进行全身治疗时，若服用雷公藤、羟氯喹，可能会出现对心脏的不良反应，虽然这种不良反应极为少见[1]。Habbab等[38]对沙特阿拉伯成人心脏病诊所就诊的351例患者进行统计分析，发现接受心血管药物治疗的患者中，有14.1%的人出现了口腔方面的不良反应，其中苔藓样病变为3.6%；该研究还显示：口腔不良反应的发生和特点与个别心脏病药物没有明显关系，但口腔的不良反应有可能随着药物数量的增加而增加。除此之外，有研究[39]明确指出，与β-肾上腺素受体拮抗剂相关的药物会导致苔藓样药疹，病损以经典的苔藓样丘疹形式存在，广泛出现在四肢、胸部、背部和口腔黏膜。另外，α-甲基多巴（降压药）、奎尼丁（抗心律失常药）可引起苔藓样病变，氨氯地平（降压药）可能会引起OLP。

以上研究说明，在临床治疗过程中，OLP与CVDs各自的发病与对方存在一定的相关性，同时也提醒临床医生，在治疗OLP与CVDs过程中应注意所使用药物的类别及用量，以避免不良反应的发生。

综上所述，OLP与CVDs之间存在一定的相关性，且这种相关性大多与慢性炎症有关。目前，OLP和CVDs的关系还需要更多、更大样本量的调查和实验进行深入研究，这将为两者的预防、诊断和治疗等方面提供非常重要的证据和支持。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。