新型广谱杀虫药沙罗拉纳在国外伴侣动物体外寄生虫防治中的应用

（四川农业大学动物医学院，四川成都 611130）

动物体外寄生虫严重危害我国畜牧业和宠物业的发展。而抗寄生虫药滥用导致耐药性问题日益突出。此外，有机氯等杀虫药物，在杀虫的同时，会广泛残留在环境中，造成环境污染；有机磷、拟除虫菊酯等药物毒性较高，使用不恰当易造成动物药物中毒。因此，开发新型、高效、安全的杀虫药物，对防治动物外寄生虫具有十分重要的意义[1]。沙罗拉纳（sarolaner）是硕腾公司（Zoetis）研发的一种新型抗寄生虫药物，2015 年在欧盟和新西兰获批上市。试验[2]证明，沙罗拉纳不仅对寄生于犬猫身上的栉首蚤有效，并且对危害宠物的多种蜱虫、疥螨、蠕形螨和耳痒螨也均有效。

沙罗拉纳属异恶唑啉类化合物，分子式为C23H18Cl2F4N2O5S，分子结构可分为4 个相连的部分：异恶唑啉核心、苯环头基团、螺嗪二苯并呋喃和甲基磺酰亚砜尾巴。异恶唑啉类药物的R 对映体无杀外寄生虫活性，而沙罗拉纳作为S 对映体，可用于防治外寄生虫；在3,5-二氯苯单元中加入4-取代氟，可显著提高药物的杀外寄生虫活性；螺嗪二苯并呋喃部分是一种特殊的结构，为分子提供了刚性和效力；甲基磺酰亚砜尾巴增加了分子极性并最大限度暴露杀灭蚤、蜱的靶点，以快速杀死蚤、蜱等外寄生虫[3-4]。

异恶唑啉类药物作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体并强力阻滞谷氨酸门控氯离子通道[5]。与其他作用机制相似的药物（如阿维菌素等）不同，异恶唑啉类作用于无脊椎动物的NCA-II 部位。该部位在无脊椎动物体内敏感，在哺乳动物体内缺失或不敏感，故具有高度的哺乳动物安全性和选择性[6]。同类杀虫剂（如林丹和狄氏剂）会长期残留在环境中，对周围环境产生污染，已在世界范围内被禁用。而异恶唑啉类与这两者的化学结构有着较大差异，不会对环境造成危害，有一定的环境安全性[7]。沙罗拉纳可高效抑制GABA 诱导电流，其强度是同类药物阿福拉纳（afoxolaner）的3～4 倍，并且对于第285 位含有丙氨酸到丝氨酸突变的耐药跳蚤同样有效，可弥补因基因突变产生耐药性这一缺陷[8]。本文综述了近年来沙罗拉纳在国外伴侣动物体外寄生虫防治中的开发及临床应用情况，旨在为该药的深入研究和国内开发应用提供参考。

1 临床应用

1.1 蜱类

1.1.1 硬蜱属 研究[9]发现：犬人工感染肩突硬蜱（Ixodes scapularis）和篦子硬蜱（Ixodes ricinus）后，使用2 mg/kg（剂量/体质量，下同）的沙罗拉纳进行治疗，12 h 内沙罗拉纳对肩突硬蜱和篦子硬蜱的杀灭率分别为98.8%和90.1%，24 h后杀灭率均达100%；犬二次感染后24 h 内，对肩突硬蜱和篦子硬蜱的杀灭率分别达95.7%和98.7%以上，效果可持续28 d 以上。由于沙罗拉纳有效减少了肩突硬蜱的数量，从而在一定程度上减少了人兽共患疾病——莱姆病的发生与传播，维护了人畜健康[10]。此外，沙罗拉纳是目前发现的唯一一种对犬猫六角性硬蜱（Ixodes hexagonus）有高效杀灭作用的异恶唑啉类药物[11]，对六角形硬蜱的杀灭率达99.7%以上，效果可持续35 d 以上[12]。

1.1.2 花蜱属 研究[9]发现：犬人工感染斑点钝眼蜱（Amblyomma maculatum）后，使用2 mg/kg沙罗拉纳进行治疗，12 h 内对斑点钝眼蜱的杀灭率为99.2%，24 h 后杀灭率达100%；犬二次感染后24 h 内，对斑点钝眼蜱的杀灭率达89.6%以上，效果可维持28 d 以上[9]。犬人工感染卡延钝眼蜱（Amblyomma cajennense）后，沙罗拉纳在第48小时和第35 天对卡延钝眼蜱的杀灭率分别为100%和99.6%[13]。犬人工感染美洲花蜱（Amblyomma americanum）后，沙罗拉纳在第48 小时对美洲花蜱的杀灭率达99.6%以上，效果可持续35 d 以上[14]。

1.1.3 革蜱属 犬人工感染变异革蜱（Dermacentor variabilis）后，沙罗拉纳在第48 小时对变异革蜱的杀灭率达99.6%以上，效果可持续35 d 以上[14]。沙罗拉纳对网纹革蜱（Dermacentor reticulatus）的杀灭率达99.7%以上，效果可持续35 d 以上[13]。网纹革蜱是犬巴贝斯虫（Canine babesiosis）的传播媒介之一，而沙罗拉纳能有效降低网纹革蜱感染率，因此可有效控制犬巴贝斯虫的传播[15]。

1.1.4 扇头蜱属 犬人工感染血红扇头蜱（Rhipicephalus sanguineus）后，沙罗拉纳在第48小时对血红扇头蜱的杀灭率均达99.6%以上，效果可持续35 d 以上[14]。

1.2 蚤类

控制犬猫蚤类的传统方法包括使用化学杀虫剂和昆虫生长调节剂，其中化学杀虫剂有菊酯、吡虫啉、阿维菌素等，昆虫生长调节剂有虱螨脲、蚊蝇醚、烯虫酯等[16]。控制蚤类的最佳程序包括3个部分：快速消除现有的蚤类感染、快速中止蚤产卵、防止给药间隔期再感染。

据报道[17]：将沙罗拉纳（2 mg/kg，口服1 次）给感染犬栉首蚤（Ctenocephalides canis）的犬服用，3～4 h 后药物开始发挥作用，在第4 小时、第8 小时和第12 小时对成年蚤的杀灭率分别为85.7%、99.6%和100%；该药的杀蚤效果可持续1 个月以上，并能使成年蚤停止产卵，防止给药间歇期再感染，仅有很少部分的犬在感染后28、35 d 再次发现栉首蚤；每月服用1 次，两次用药即可使栉首蚤完全消失，由蚤引起的皮肤瘙痒、脱毛、过敏性皮炎等症状也有所减轻；研究结束时，环境中的蚤数量也明显减少。

据报道[18]：使用塞拉菌素和沙罗拉纳联合治疗感染猫栉首蚤（Ctenocephalides felis）的猫，将塞拉菌素（6 mg/kg）和沙罗拉纳（1 mg/kg）直接滴于猫的肩胛部皮肤处，12 h 内可100%阻止猫栉首蚤的摄食和产卵，杀蚤效果可持续35 d 以上，并在成蚤产卵前杀死成蚤，从而破坏蚤的生活史周期；研究结束时，猫皮肤瘙痒症状显著减少，环境中的猫蚤已被全部清除。

沙罗拉纳作用于成蚤、幼蚤和蚤卵，能在短时间内消灭犬猫栉首蚤，阻止蚤卵孵化为新的幼蚤，从而显著减轻由犬猫蚤引起的过敏性皮炎和瘙痒等症状。

1.3 螨类

1.3.1 疥螨 据研究[19]：人工感染犬疥螨（Sarcoptic mange）的犬，口服2 mg/kg 沙罗拉纳后，有11.3%的犬在用药第30 天依然存在活螨，而在第60 天，沙罗拉纳治疗组所有犬身上均未检出活螨，即第30 天和第60 天的犬疥螨杀灭率分别为88.7%和100%；试验初期，多数犬有脱发、丘疹、瘙痒、红斑、鳞屑、结痂等症状，50%以上的犬被评定为中度或重度皮肤损伤，但在研究结束时这些症状都得到了明显改善，仅25.5%的犬伴有脱发症状，2.0%的犬伴有丘疹症状，2.0%的犬伴有瘙痒症状，5.9%的犬伴有红斑症状，11.8%的犬伴有结痂症状。该研究还发现，沙罗拉纳杀犬疥螨的效果高于莫西菌素和吡虫啉。

1.3.2 蠕形螨 根据皮肤病变程度，蠕形螨（Demodex）感染可分为局部型和全身型。全身型蠕形螨感染是一种难以治疗并经常危及生命的疾病，有效的治疗药物（如大环内酯类）通常需要长时间超剂量反复应用[20]。据研究[21]，使用2 mg/kg沙罗拉纳治疗患蠕形螨的犬，给药后第14 天全身螨虫数减少97.1%，第29 天减少99.8%，之后再未检出活螨，同时脱毛、红斑、丘疹和脓疱等皮肤症状显著减轻。这显示沙罗拉纳具有良好的杀成螨及虫卵效果，可有效、安全治疗犬蠕形螨局部和全身感染。

1.3.3 耳痒螨 研究[21]发现：犬人工感染犬耳痒螨（Otodectes cynotis）后，首月按2 mg/kg 口服沙罗拉纳，在第30 天耳痒螨数减少了98.2%；次月再口服1 次，在第60 天耳痒螨数减少了99.5%，同时丘疹、脓包、痤疮、脱毛和红斑现象完全消失，皮肤损伤程度显著降低。另有研究[22]发现，将塞拉菌素（6 mg/kg）和沙罗拉纳复方滴剂（1 mg/kg）直接滴于猫颈部皮肤治疗猫耳痒螨，第30 天的疗效可达99.2%～99.3%，治疗后耳道中可见的黑棕色分泌物减少，表皮增生这一特征性症状明显减轻。

1.3.4 刺猬螨 刺猬螨（Caparinia tripilis）是刺猬身上最常见的体外寄生虫之一。刺猬感染该螨后产生的病变见于头部、耳廓、耳背及外耳道，引起皮肤严重瘙痒、干燥、鳞状化和苔藓化。研究[23]发现：两只感染刺猬螨的非洲侏儒刺猬皮肤出现严重的脱毛、红斑、瘙痒、结痂等症状，在口服2 mg/kg 沙罗拉纳后第15 天皮肤损伤显著减轻，第60 天螨虫感染转为阴性。

1.5 联合用药

1.5.1 沙罗拉纳与塞拉菌素联合应用 沙罗拉纳和塞拉菌素复方滴剂产品，可有效控制犬猫的肩突硬蜱、篦子硬蜱、六角形焦蜱、变异革蜱、网纹革蜱和斑点钝眼蜱等，并可用于预防和治疗犬猫的体内外寄生虫（跳蚤、螨虫、蛔虫和心丝虫等）感染[24-25]。使用塞拉菌素（6 mg/kg）和沙罗拉纳滴剂（1 mg/kg）治疗猫血红扇头蜱、六角形硬蜱、网纹革蜱和篦子硬蜱感染，结果发现两种药物联合应用，对篦子硬蜱和六角形硬蜱的杀灭效果能维持在5 周以上，对血红扇头蜱和网纹革蜱的杀灭效果能维持在4 周以上，杀灭率均达94.4%以上[12]。蚤叮咬感染心丝虫的犬猫后即携带微丝蚴，而微丝蚴在蚤体内可发育为具感染力的3 期幼虫，被蚤叮咬的犬猫和人类则会感染心丝虫。感染心丝虫的犬猫会出现咳嗽、呕吐、嗜睡、厌食、呼吸困难等症状，而后会抽搐甚至猝死。单独使用沙罗拉纳对心丝虫无杀灭作用。然而，沙罗拉纳可以有效保护犬猫免受蜱、蚤和螨虫的侵害，将其与塞拉菌素联合应用，可以扩大塞拉菌素抗犬恶丝虫的功效[26-27]。塞拉菌素对管形钩口线虫（Ancylostoma tubaeforme）和猫弓首蛔虫（Toxocara cati）的成虫期均有效，并能显著减少其排卵。研究[26，28-29]证明，复方中的沙罗拉纳对塞拉菌素不存在干扰作用。

1.5.2 沙罗拉纳与莫西菌素、噻嘧啶联合应用研究[30]表明：同时口服沙罗拉纳（1.2 mg/kg）、莫西菌素（24 μg/kg）和噻嘧啶复方咀嚼片（5.0 mg/kg）可快速杀灭蚤，改善由蚤引起的过敏性皮炎。同时，三者联合应用拓宽了犬猫胃肠道线虫和肺线虫的防治范围。据研究[31]：三者联合应用对犬弓首蛔虫（Toxocara canis）幼虫的疗效达95.2%以上，对成虫的疗效达97.3%以上；对狮弓首蛔虫（Toxascaris leonina）成虫的疗效达89.7%以上。该复方对犬血管圆线虫5 期幼虫的疗效达92.9%以上[32]，同时对犬钩口线虫（Ancylostoma caninum）的幼虫和成虫以及狭头刺口钩虫（Uncinaria stenocephala）的成虫均有效[33]。

1.6 与其他杀虫药的药效比较

1.6.1 沙罗拉纳复方滴剂与氟雷拉纳 在持续3个月的试验中，每月使用1 次沙罗拉纳复方滴剂（塞拉菌素6 mg/kg +沙罗拉纳1 mg/kg）治疗猫肩突硬蜱感染与单次应用另一种异恶唑啉类药物氟雷拉纳（40 mg/kg）相比，两者疗效相当，对肩突硬蜱有连续12 周的杀灭效果[34]。但沙罗拉纳复方滴剂治疗组杀死的美洲花蜱数多于氟雷拉纳治疗组，且沙罗拉纳复方滴剂治疗组重复感染的活蜱数少于氟雷拉纳治疗组[35]。连续3 个月的试验结果表明，每月使用1 次沙罗拉纳复方滴剂对猫栉首蚤可产生98.6%的持续高效杀灭作用，而单次应用氟雷拉纳对猫栉首蚤可产生94%的持续高效杀灭作用，两者对猫栉首蚤的杀灭效果相当[36]。

1.6.2 沙罗拉纳与阿福拉纳 研究[37]发现：犬人工感染全环硬蜱（Ixodes holocyclus）后，分别使用阿福拉纳（2.7～6.9 mg/kg）和沙罗拉纳（2～4 mg/kg）进行治疗，结果沙罗拉纳治疗组在第8 小时、第12 小时、第22 天和第36 天对全环硬蜱的杀灭率分别达86.2%、96.9%、99.2%和97.9%，而阿福拉纳治疗组杀灭率分别达21.3%、85.0%、92.4%和91.9%，表明沙罗拉纳杀蜱效果优于阿福拉纳。

1.6.3 沙罗拉纳复方与阿福拉纳复方 研究[38]发现：犬人工感染全环硬蜱后，分别用沙罗拉纳（1.2 mg/kg）+莫西菌素（24 μg/kg）+噻嘧啶（5.0 mg/kg）和阿福拉纳（2.5 mg/kg）+米尔贝霉素（0.5 mg/kg）进行治疗，两种复方在第48 小时对全环硬蜱的杀灭率均为99.6%，在第72小时对全环硬蜱的杀灭率均达100%；两者对全环硬蜱的杀灭效果相当，效果可持续35 d。

1.6.4 沙罗拉纳与多杀菌素、芬普鲁尼 研究[39]发现：沙罗拉纳对治疗宠物蚤和蜱感染非常有效，其杀蚤效果优于多杀菌素，杀蜱效果优于芬普鲁尼；每月口服1 次2 mg/kg 的沙罗拉纳治疗犬蚤，在第14、30、60 和90 天对犬蚤的杀灭率分别为98.8%、99.4%、99.9%和99.9%，而口服45～70 mg/kg的多杀菌素咀嚼片对犬蚤的杀灭率分别为98.9%、93.7%、96.8% 和95.1%；每月使用1 次2 mg/kg的沙罗拉纳治疗犬蜱虫，在第14、30、60 和90 天对蜱虫的杀灭率分别为97.4%、97.6%、99.8%和100%，而使用7.5～15 mg/kg 的芬普鲁尼涂抹于犬皮肤对蜱虫的杀灭率分别为94.1%、88.5%、89.9%和98.1%。

2 剂型

2.1 咀嚼片

硕腾公司将沙罗拉纳开发为一种单方咀嚼片，犬猫的推荐给药剂量为2～4 mg/kg。该咀嚼片味道佳，可与食物一起或单独食用，大部分犬猫会自愿、充分地食用，这为控制伴侣动物外寄生虫感染提供了一种更简单和方便的治疗方案。同时，还开发了复方咀嚼片（含1.2 mg/kg 的沙罗拉纳、24 μg/kg的莫西菌素和5.0 mg/kg 的噻嘧啶）[33]。

2.2 滴剂

硕腾公司还开发了沙罗拉纳和塞拉菌素复方滴剂，含6.0 mg/kg 的塞拉菌素和1.0 mg/kg 的沙罗拉纳，直接滴于犬猫肩胛部皮肤[15]。

3 用药安全

据研究[40]：犬猫口服2～4 mg/kg 的沙罗拉纳，一般不会出现严重不良反应；出现副作用时，观察到的临床症状大多是持续性过敏和皮炎；出现异常临床症状较少，主要是红斑（3.5%）、瘙痒（3.5%）、呕吐（3.2%）、耳鸣（2.5%）、嗜睡（2.5%）和咳嗽（2.2%）等。然而使用多杀菌素治疗犬猫时，这些并发症的发生率比沙罗拉纳可能更高。

据报道[41]，162 只犬口服2～4 mg/kg 的沙罗拉纳后，仅3 只出现了皮肤、胃肠道、眼、耳、肌肉骨骼和全身反应，其中第1 只犬患先天性心脏病，伴5 级心脏杂音，第2 只患有先天性肺动脉发育不全和继发性缺血，第3 只患有严重的关节炎。

据调查[42]，44 只猫144 次使用2～4 mg/kg 的沙罗拉纳，仅1 只猫在第1 次给药后出现呕吐现象，随后呕吐现象消失，无需治疗。Becskei 等[22]的试验发现，15 只猫接受塞拉菌素和沙罗拉纳复方滴剂治疗猫耳痒螨，仅有1 只猫出现脱毛症状，且结束治疗后自行消失，1 只猫在给药后12 h 内唾液分泌增加，给药30 d 后出现呕吐现象。

4 展望

目前，沙罗拉纳作为兽药已完成了商品化生产，并用于伴侣动物体外寄生虫防治。作为新一代异恶唑啉类体外驱虫药，沙罗拉纳具有安全、高效、不良反应少、口服方便和适口性好等优点。国内对于沙罗拉纳的研究鲜有报道，但就国外的研究来看，沙罗拉纳作用于GABA 门控氯离子通道，是一种安全广谱的高效杀虫剂，拥有广阔的应用前景。