川芎与神经退行性疾病

陈茜琳 曾常茜

（大连大学医学院，辽宁 大连 116622）

川芎为伞形科藁本属多年生草本植物，以根茎入药，性温味辛，具有理气活血、祛风止痛等功效，是中医常用的活血化瘀药[1]。在川芎的有效成分中，主要的酚酸类化合物是阿魏酸，主要生物碱类成分为川芎嗪（TMP），以上两种成分的作用最为广泛且效力强，洋川芎内酯以及藁本内酯等亦发挥积极作用[2]。川芎可透过血脑屏障，常与含有苷类成分的中药配伍治疗脑部疾病[3]。近期研究发现，川芎在神经退行性疾病研究方面取得了一些进展，现综述如下。

1 川芎与缺血性脑损伤

缺血性脑损伤（ischemic brain injury）是严重神经系统疾病的最常见原因之一，是基于多种因素导致的脑部缺血而引起的脑损伤，其发病率、病死率和致残率极高，导致慢性认知、运动和感觉缺陷，神经元及脑血管功能障碍和细胞凋亡是其重要病理机制[4]。

Wang等[5]将川芎提取物作用至微球栓塞（ME）脑缺血大鼠的海马神经元，并通过TUNEL法检测神经损伤、免疫荧光评估神经发生及Elisa检测促炎细胞因子水平，结果显示ME引起海马神经元的病理形态变化和凋亡均有所减轻，促炎细胞因子IL-1β和TNF-α表达降低。由此可见，川芎可能促进内源性增殖和神经分化因子的产生发挥神经保护作用，同时通过抗神经炎症对已损伤的神经元进行治疗。

自噬和细胞凋亡在缺血性脑损伤中起关键作用，自噬相关基因缺陷会导致大脑和小脑皮质大量神经元丢失，从而加剧神经退行性变，增强自噬对脑损伤具有保护作用。Zhao DY等[6]提取川芎中生物活性物质，作用于氧-葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的缺血性脑损伤模型，利用流式细胞术检测发现PC12细胞凋亡数量大大减少，免疫荧光染色结果显示Beclin 1和LC3-Ⅱ蛋白表达增加，电子显微镜下观察有自噬体产生。因此，川芎可能通过促进自噬并调节细胞凋亡和相关蛋白表达，从而对脑损伤发挥保护作用。

2 川芎与帕金森病

帕金森病（Parkinson's disease，PD）即缓慢进展的神经退行性运动障碍，以手脚震颤、动作迟缓等为典型症状，目前的医疗方法只能缓解症状，不能阻止病情发展。其主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性丢失及残存的神经元内形成α-突触核蛋白聚集为主的路易小体[7]。

纹状体多巴胺（DA）是由限速酶TH催化合成的，DA含量与黑质细胞数量密切相关，TH减少可能是导致PD发病的重要原因之一。刘红杰等[8]建立1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠PD模型，分组进行对照试验，经川芎治疗的小鼠观察其行为学变化，发现小鼠悬挂时间明显延长、自主活动次数显著增加而爬杆时间显著缩短；利用液质联用法（LC/MS）检测DA含量、免疫组化法检测黑质TH神经元细胞表达，结果显示，与对照组相比，川芎组DA含量显著升高，TH阳性细胞数明显增加且细胞形态基本正常。Michel HE等[9]建立鱼藤酮诱导的大鼠PD模型，经TMP治疗后采用免疫组化检测神经炎性标志物的表达，结果显示鱼藤酮诱导的神经炎症标志物：中脑和纹状体中的NF-кB、iNOS、COX2和GFAP表达均下降，中脑和纹状体TH表达及DA含量显著增加，并改善大鼠的运动功能障碍。因此，川芎与改善PD临床症状有关，其可能通过促进DA产生和TH神经元细胞表达，进而对PD产生积极作用。

3 川芎与癫痫

癫痫（epilepsy）是以大脑神经元异常放电为特征的慢性反复发作性短暂性脑功能失调综合征，典型症状表现为突然发作，反复出现运动、感觉、精神、意识方面障碍，癫痫发生期间，神经元和星形胶质细胞均发生氧化应激，且伴有大脑神经元异常放电及炎性细胞因子增加[10]。Jin Y等[11]建立电点燃的癫痫小鼠模型并给予TMP治疗，观察膜片钳记录显示，兴奋性突触后电流频率及配对脉冲比率被抑制，其机制可能与抑制钙通道的活性有关。因此，川芎可能通过抑制钙通道活性发挥对癫痫的保护作用。

超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）常作为反应机体氧化应激水平的指标，癫痫发病时常伴有SOD活性下降及MDA含量升高。郑文军[12]对难治性癫痫肝郁脾虚证患者进行分组治疗，采用酶联免疫吸附试验测定患者治疗前后血清SOD、MDA水平，结果显示SOD水平升高、MDA水平下降；比较患者治疗前后3个月发作频数、每次持续时间，川芎治疗患者发作频数减少且持续时间缩短。由此可见，川芎可有效改善患者临床症状，可能通过调节SOD及MDA水平并激发机体的抗氧化作用，从而抑制癫痫的发展。

4 川芎与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）在认知、记忆、执行功能等方面存在着很大障碍，由于β淀粉样蛋白（Aβ）的累积造成突触的丢失和功能失调，伴随由磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结和神经元减少或丢失以及葡萄糖代谢受损[13]。Huang X等[14]建立小鼠AD模型并给予TMP治疗，进行新对象识别（NOR），莫里斯水迷宫（MWM）等行为测试，发现小鼠的学习和记忆能力均得到改善；蛋白质印迹分析显示，Aβ和p-tau水平降低。由此可见，川芎可能通过调节Aβ及p-tau水平发挥抗氧化应激作用，从而改善AD临床症状。

尹芳等[15]应用TCMSP数据库对归芍药散中的当归、白芍、白术、川芎、茯苓、泽泻6味中药的主要化学成分作用于阿尔茨海默病的靶点进行筛选预测，结果发现当归芍药散中筛选出的35个化合物，可作用于阿尔茨海默病6个潜在的蛋白靶点及22条靶点相关信号转导通路，其机制可能与其调节炎症、免疫系统、钙信号、细胞与细胞之间的信号交流等有关。

综上，川芎对脑缺血、阿尔兹海默病、帕金森病、癫痫等退行性疾病的治疗具有潜在的价值，其作用机制主要与抗兴奋毒性、抗感染、抗氧化、抗神经元凋亡等有关。随着对川芎有效成分及作用机制的深入研究，相信川芎在神经退行性疾病神经保护方面的临床应用将会具有广阔的前景。