肝外胆管狭窄的内镜治疗进展*

周宇航 综述 黄永辉 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

肝外胆管狭窄可由多种良、恶性疾病导致，多数会出现胆管阻塞和胆汁淤积，临床上表现为梗阻性黄疸、慢性胆汁淤积和(或)胆管炎，需行胆管减压以缓解症状。过去数十年，胆管减压方法由手术、经皮经肝穿刺胆道引流，发展到现在的各种内镜微创技术。与手术和经皮路径相比，内镜治疗侵入性小、安全、恢复快且疗效更好，目前已成为治疗肝外胆管狭窄的主要手段。根据胆管狭窄的良恶性、狭窄部位和程度的不同，目前已发展出多种内镜技术和支架类型，以及对恶性胆管狭窄(malignant biliary stricture，MBS)本身的内镜下治疗，本文就相关研究进展进行文献总结。

1 内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)联合胆管支架置入术

ERCP联合置入胆管支架是目前胆道引流的主要手段。2001年胡冰等[1]对大样本量数据分析表明，治疗性ERCP是安全有效解除胆管恶性狭窄的方法，对于中晚期胆管肿瘤患者基本可替代姑息性手术。胆管支架类型主要包括塑料支架(plastic stents，PS)和自膨胀金属支架(self-expandable metal stents，SEMS)。SEMS根据被覆膜的范围可分为全覆膜的自膨胀金属支架(fully covered self-expandable metal stents，FCSEMS)、部分覆膜的自膨胀金属支架(partially covered self-expandable metal stents，PCSEMS)和未覆膜的自膨胀金属支架(uncovered self-expandable metal stents，UCSEMS)。

1.1 PS

1.1.1 适应证与禁忌证 PS是最早在内镜下应用于治疗胆管狭窄的手段，适用于多数的肝外胆管狭窄，主要用于良性胆管狭窄(benign biliary stricture，BBS)的治疗，通过单枚或多枚支架进行引流或支撑，放置多枚塑料支架(multiple plastic stents，MPS)是治疗肝外BBS的最佳选择，也可将PS用于MBS的术前胆道引流或姑息治疗[2]。由于PS易于堵塞，更适合用于预期寿命<6个月的患者[3]。但对于存在ERCP禁忌，如上消化道狭窄、梗阻，预计内镜无法到达十二指肠，对造影剂过敏或有严重心肺疾病等其他内镜检查禁忌的患者不宜行此操作[4]。

1.1.2 疗效与优点 PS的价格相对便宜且有效，易于移除和更换，且BBS患者长期放置MPS是安全的。Costamagna等[5]研究显示MPS治疗BBS的成功率为96.7%(149/154)，随访(11.1±4.9)年，狭窄复发率9.4%(12/127)，经再次MPS治疗后，平均随访9年，83.3%(10/12)的患者没有出现症状。Tabibian等[6]对69例肝移植术后吻合口BBS的回顾性研究表明，BBS的解决率与每次ERCP置入的支架数量呈正相关。这项研究中，经过胆管扩张器和球囊的扩张后，患者大多被置入5～8枚，最多9枚10Fr支架，其中有94%的患者达到缓解，在11个月的中位随访期间，治疗成功的患者中2例复发，并通过ERCP成功治疗复发性狭窄。欧洲胃肠内镜学会指南将MPS作为目前BBS的一线治疗标准，同时建议每3～4个月插入最大数量的支架，总持续时间为12个月[7]。

1.1.3 不良事件与缺点 支架置入相关的不良事件包括胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、出血、穿孔及支架堵塞或移位等。Moses等[8]的前瞻性研究结果显示PS置入后胰腺炎和胆管炎的发生率分别为2.4%(1/41)、24.5%(10/41)，未并发胆囊炎。Wu等[9]的回顾性研究结果显示PS置入后支架移位发生率为8.1%(3/37)，且在8.1%(3/37)患者中发现胆泥淤积。各项研究中均很少见到出血、穿孔等严重不良事件。PS存在着一些局限性，如直径较小、通畅时间较短和需定期进行更换等。此外，置入多枚支架，随着支架数量增多,手术难度逐渐加大,对操作者的内镜技术也有较高的要求，且PS需进行ERCP的次数较多，相比于SEMS并没有显示出具有成本优势，因而患者的负担较重，阻碍患者对必要的支架更换的依从性。Costamagna等[5]报道154例BBS置入MPS，需要(4.2±1.5)次ERCP才能解决狭窄。Jang等[10]对肝移植术后BBS分别置入FCSEMS和MPS的成本分析表明，应用FCSEMS可以减少ERCP次数，节省25%的成本，同时有相近的狭窄解决率，且2组技术成功率、狭窄复发率、不良结局率以及无狭窄持续时间也相当。一项随机对照试验[11]表明尽管最初应用SEMS比PS更昂贵，但SEMS的通畅时间更长，1年后的总费用与支架类型无显著差异，且对于生存时间在3个月内或恶性疾病发生远处转移的患者，PS和SEMS的人均总费用没有差异。

1.2 SEMS

1.2.1 适应证与禁忌证 SEMS的适应证与PS大致相同，应用范围较PS广，可用于大多数的肝外胆管狭窄，包括BBS的治疗，可切除MBS的术前胆道引流或不可切除MBS的姑息治疗等。由于其通畅期较长，更适用于预期寿命为6个月或时间更长的患者[3]。欧洲胃肠内镜学会指南推荐FCSEMS作为治疗BBS的标准，同时推荐SEMS用于肝外MBS患者的姑息性治疗[7]。有ERCP禁忌者不宜行支架置入[7]。

1.2.2 疗效与优点

与PS相比，SEMS可以在未展开时以很小的尺寸插入，并且可以在完全展开后提供较大的直径以进行胆道引流，对狭窄部位膨胀支撑力大，明显优于PS，且可防止细菌滋生，不易形成胆泥，不易堵塞，放置时间明显延长，因此，需要更换支架的次数也更少，从而避免多次ERCP和随之而来的成本和操作风险[7]。在BBS的治疗中，SEMS与MPS的疗效相当，甚至优于MPS，而且未明显增加成本[7, 10, 11]。

目前，在BBS中多使用FCSEMS。Deviere等[12]大型前瞻性多中心研究纳入包括慢性胰腺炎、胆囊切除术和肝移植术后所致的BBS，结果表明FCSEMS更适合与慢性胰腺炎相关的远端狭窄，技术和临床成功率约为80%。Tal等[13]的前瞻性随机研究显示，在肝移植术后的BBS中，覆膜SEMS较MPS具有更高的技术成功率(100% vs.95.8%)，2组复发率相同(20.8%)。Cote等[14]的多中心随机研究认为胆管直径为6 mm及以上且覆膜SEMS不会与胆囊管重叠的BBS患者中，覆膜SEMS的长期的疗效上不逊于MPS。Sato等[15]前瞻性研究认为对于活体肝移植和肝空肠吻合术后的吻合口狭窄等难治性BBS患者，FCSEMS对狭窄的解决率可达96.6%(29/30)，中位随访15.6月，3例(10.7%)肝空肠吻合口狭窄出现复发，FCSEMS对这类患者是安全有效的。Khan等[16]的meta分析认为，覆膜SEMS与MPS在BBS中的狭窄解决率、狭窄复发率和不良事件发生率无明显差异，两者疗效类似，但覆膜SEMS通过更少的ERCP次数即可获得临床成功。总体而言，FCSEMS的研究显示其成功率与MPS相近，而且需要的ERCP操作次数更少。

在不可切除的MBS患者中，SEMS主要用于姑息治疗。近期的一项网状meta分析[3]比较各类支架在肝外胆管狭窄中的疗效，覆膜SEMS(包括FCSEMS和PCSEMS)较PS有更低的胆管狭窄复发风险和胆泥堵塞支架的风险，并发胆管炎也更少见。另一项meta分析也表明，内镜下应用SEMS较PS生存期长、支架功能障碍或并发胆管炎的风险低、再干预次数少[17]。Walter等[18]的随机对照研究表明，远端MBS患者接受SEMS治疗与接受PS相比，随着时间的推移生活质量会更高。最近的一项纳入2147例MBS(1008例SEMS vs.1139例PS)的大型队列研究[19]，对于远端狭窄，SEMS的临床成功率明显高于PS(94.1% vs. 87.4%，P<0.001)，计划外干预率较低(17.1% vs. 27.4%，P<0.001)，使用SEMS的持续通畅时间[(242.6±181.6)d vs.(77.8±51.5)d，P<0.001]和进行计划外再次干预的时间[(215.8±179.8)d vs.(24.5±19.8)d，P<0.001]明显长于PS。总体而言，与PS相比，使用SEMS引流的患者支架通畅时间和生存时间较长，胆管炎的风险低，再干预次数少，生活质量较高，且总费用未见明显差异。

1.2.3 不良事件与缺点

SEMS置入后的不良事件:因肿瘤组织长入、超出支架或坏死组织堆积等引起的支架堵塞。此外，支架末端可能损伤肠壁或胆管壁，长期支架留置会导致胆泥沉积及结石形成[20]。覆膜SEMS(包括FCSEMS和PCSEMS)虽然减少组织向支架内生长所致的去除困难，但增加支架移位或滑脱、肿瘤过度增生和胆泥淤积的风险[3]。此外，不良事件还包括胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、出血和穿孔等。

陈轶晖等[21]meta分析显示，在BBS中FCSEMS的支架移位率明显高于PS(P=0.003)。Conio等[22]的多中心随机研究结果显示，置入FCSEMS有6.9%(5/72)的患者发生支架移位，且因胆泥淤积(8/72)和过度增生(4/72)造成闭塞，在UCSEMS中未出现上述不良事件。置入UCSEMS有13.2%(10/76)的患者因肿瘤向内生长而发生支架晚期堵塞，而在FCSEMS中未出现。此外，FCSEMS和UCSEMS各有8.3%(6/72)和7.9%(6/76)的患者出现因支架堵塞引起的胆管炎，2.8%(2/72)的FCSEMS患者并发胆囊炎。Jang等[19]的大型队列研究结果显示，SEMS胆管炎的发生率为2.4%(22/904)，胰腺炎发生率为6%(54/904)，且胰腺炎发生率明显较PS高(3.6% vs.6%，P=0.021)。Moses等[8]的前瞻性研究显示，SEMS置入后胰腺炎、胆囊炎和胆管炎的发生率分别为2.4%(1/41)、4.9%(2/41)和4.9%(2/41)。出血和穿孔仍较少见。

1.2.4 不同类型SEMS的比较 许多研究比较不同类型SEMS处理不可切除的MBS，但结论相互矛盾。Isayama等[23]报道自制的覆膜SEMS成功预防肿瘤向内生长，且在治疗远端MBS患者中明显优于UCSEMS，但应特别注意覆膜SEMS所特有的不良事件，如急性胆囊炎和胰腺炎等。Yoon等[24]报道覆膜SEMS与UCSEMS相比差异无显著性。后续的研究仍有争议，Saleem等[25]的meta分析比较FCSEMS与UCSEMS在远端MBS中的作用，结果显示FCSEMS与更长的支架通畅性和支架生存时间相关。相反，Conio等[22]的一项多中心随机研究显示，在肝外MBS的治疗中，FCSEMS支架移位更多，且支架闭塞更早。Li等[26]meta分析显示，在支架通畅性和不良事件方面，FCSEMS相比UCSEMS没有明显的益处。Yokota等[27]认为近端未覆膜的PCSEMS较FCSEMS或UCSEMS有更好的通畅性。Park等[3]的网状meta分析显示，UCSEMS和覆膜SEMS(包括FCSEMS和PCSEMS)的胆管狭窄复发风险无差异，UCSEMS的胆泥堵塞支架和支架移位的风险低于覆膜SEMS，但肿瘤向内生长风险则更高。并发症方面，覆膜SEMS术后胆囊炎风险较UCSEMS高，胰腺炎和胆管炎的风险无差异。由于支架相关的胆囊炎发生率非常低(PS为0.5%，UCSEMS为1.6%，覆膜SEMS为3.1%)，因此，很难确定支架之间有关胆囊炎风险的微小差异。鉴于缺乏共识，需要进一步的研究来确定UCSEMS与覆膜SEMS在肝外MBS中的作用。

2 超声内镜引导下胆道引流

由于各种原因无法通过ERCP进行胆道引流时，传统上会采用经皮经肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)。但PTBD风险较高，与导管错位、感染、出血、胆漏、急性胆管炎和气胸等多种不良事件相关，相关率的可达33%[28]。目前普遍认为，超声内镜引导下胆道引流(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD)可作为ERCP胆道引流(endoscopic retrograde cholangiopancreatography biliary drainage，ERCP-BD)失败后的一种侵入性较小且更安全的替代方法。

2.1 适应证与禁忌证

EUD-BD是无法行ERCP的备选方案。当ERCP失败、手术后解剖结构改变或胆管插管困难时，可选择EUS-BD进行胆道引流[20]。EUS-BD相对禁忌证包括腹水、近期手术和正在进行抗凝治疗。特别是右肝内胆道引流伴复杂肝门狭窄的患者应采用PTBD[29]。此外，EUS-BD需要由经验丰富的内镜医师完成，当技术不成熟或可以通过ERCP进行胆道引流时，一般不行此类操作[7]。

2.2 疗效与优点

EUS-BD具有很多优势[30]：首先，具有微创性，几乎没有操作相关的疼痛，可以在ERCP失败后由同一位医师在同一治疗过程中直接进行；其次，可以实现肝内和肝外胆管的引流；第三，与PTBD相比，没有外部引流管，不会出现移位或限制患者的日常活动的情况。此外，患者的预计住院时间较短(与ERCP类似)，报告的不良事件率远低于PTBD。

在远端胆管狭窄中，EUS-BD技术成功率90%～94%，临床成功率约91%[31,32]。Sharaiha等[33]meta分析显示，胆管狭窄患者行ERCP失败后，EUS-BD和PTBD技术成功率没有差异，但EUS-BD与更高的临床成功率、更少的术后不良事件和更低的再干预率相关。此外，EUS-BD和PTBD在住院期间没有观察到显着差异，但EUS-BD更具成本效益。Jin等[34]meta分析EUS-BD和ERCP-BD治疗远端MBS的疗效，两者技术成功率、临床成功率和总不良事件无差异，且EUS-BD术后胰腺炎、支架功能障碍和肿瘤过度生长的发生率较低，再次干预、手术时间、支架通畅性和总生存率等方面均没有差异。

2.3 不良事件与缺点

EUS-BD不良事件发生率3.4%～38.6%[31,35]。Sharaiha等[33]meta分析EUS-BD的不良事件包括：胆漏(3%)、出血(2.7%)、胆管炎(0.3%)和脓毒症/腹膜炎(3.5%)。Jin等[34]meta分析显示不良事件包括胆管炎(3.6%)、腹痛(3.6%)、胆囊炎(2.9%)、胆汁性腹膜炎(2.2%)、气腹(2.2%)和肝脓肿(2.2%)等。

2.4 常见操作方法

EUS-BD常见方法分为肝内入路和肝外入路，包括EUS引导下经十二指肠胆总管穿刺引流术(choledochoduodenostomy，CDS)、经胃肝内胆管穿刺引流术(hepaticogastrostomy，HGS)、顺行支架植入术(antegrade stent placement，AG)和十二指肠对接引流术(rendezvous，RV)[36]。

Hedjoudje等[37]meta分析的结果显示，EUS-CDS技术成功率和临床成功率分别为95%和87%，EUS-HGS技术成功率和临床成功率分别为96%和84%，两者的技术成功率和临床成功率均无显著差异。EUS-CDS和EUS-HGS的不良事件发生率分别为20%、29%，差异有显著性(P=0.0042)，EUS-CDS更为安全。Uemura等[38]meta分析同样认为2种技术有相似的技术和临床效果，但他们认为2种技术间的不良事件发生率同样无差异。Iwashita等[39]前瞻性研究结果显示EUS-AG技术和临床成功率均为95%(19/20)，不良事件发生率为20%(4/20)。另一篇系统综述显示EUS-AG技术成功率为91.3%[32]。EUS-RV技术成功率约为81%，并发症发生率约为10%[40]。

目前，尚无支持EUS-BD最佳策略的随机对照试验，如何在肝内入路、肝外入路或对接引流术之间进行选择尚无共识[30]，仍需要更多的研究来明确每种方法的风险和获益及其在各种类型MBS中的效果。虽然EUS-BD显示出与ERCP-BD相近的安全性和有效性，且部分不良事件的发生率更低，但2项ERCP研究(分别为524例、634例)结果显示，只有0.6%和3.3%的ERCP需要进行EUS-BD[41, 42]，因此，内镜医师在关注EUS-BD的同时不应忽视ERCP，EUS-BD目前仍不能取代ERCP。

3 射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)

RFA通过高频交流电产生的电磁波诱发组织高热和凝固性坏死，是一种新型的内镜定向治疗，用以取代不良事件较多的光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)。PDT在用于治疗胆管狭窄之前，已通过经皮途径应用于肝细胞癌和转移性肝恶性肿瘤的治疗，有效性已得到证实[43]。

3.1 适应证与禁忌证

胆管内RFA主要用于MBS的姑息治疗，在支架置入前对肿瘤局部消融，避免支架堵塞，也可用于消融生长入SEMS内的肿瘤，改善支架的通畅性[20]。心脏起搏器植入术后或其他植入式设备植入术后及严重凝血功能障碍者不宜行RFA[44]。

3.2 疗效与优点

RFA可提高置入支架的通畅性，患者的生存期与PDT治疗类似，但成本效益更好，且不良反应少，避免患者的全身光敏反应。解决引流问题的同时，也对肿瘤进行治疗[45]。

最初Steel等[46]开发出一种名为Habib EndoHBP的导管，可在内镜下对MBS实施射频消融治疗，初步证实RFA的安全性和在预防支架堵塞方面的效果。Yang等[47]随机对照研究显示，RFA联合支架置入(n=32)与单独使用支架(n=33)相比，总生存时间[(13.2±0.6)月 vs.(8.3±0.5)月，P<0.001]和平均支架通畅时间(6.8月 vs.3.4月，P=0.02)均明显延长，且不会增加不良事件的发生率，Cox回归分析显示，RFA是总生存率的显著保护因素。Sofi等[48]对505例MBS进行meta分析显示，RFA联合支架置入与单用支架置入相比，患者生存率和支架通畅时间均明显提高或延长，且2组在并发胆管炎、急性胆囊炎、胰腺炎和肝胆管疾病的风险方面差异无显著性。Zheng等[49]meta分析显示，RFA使狭窄部位胆管直径明显增加，由术前1.189 mm增加到术后4.635 mm，平均增加3.446 mm。此外，二次或多次的RFA已被证明可以改善支架的通畅性和延缓再次干预的时间[50]。

近期，Cho等[51]研制出一种新型温度可控的导管ELRA用于RFA，动物实验显示能限制炭化过程，从而导致持续时间更长的电流和更有效的组织消融，并降低与热损伤相关的不良事件(如出血或穿孔)的风险。Kang等[52]进行的临床试验中使用新型温控导管的RFA联合支架组未发生热损伤相关的不良事件，且不良事件的发生率与单独支架组无明显差异。

RFA面临的另一个问题如何将消融的范围仅限于恶性肿瘤周围的组织。Inoue等[53]设计一种新型基于球囊导管的RFA系统，应用此系统可使消融准确性得到显着提高，被消融的正常细胞减少，成功获得一致的消融深度并避免过度消融。

3.3 不良事件与缺点

除ERCP和置入胆管支架相关的不良事件外，RFA还存在一些副作用。Sofi等[48]的meta分析显示，RFA联合胆管支架置入后，患者发生胆管炎(6.2%)、急性胆囊炎(3.3%)、急性胰腺炎(2.09%)和胆管出血(3.76%)，与单独置入胆管支架相比，RFA和较高的术后腹痛风险相关(31% vs. 20%，P=0.003)。Zheng等[49]的meta分析显示，腹痛是MBS患者接受RFA后最常见的不良反应(估计为11%～13%)，但这种症状通常在短时间内就会消失。Dolak等[54]报道1例严重并发症，患者在RFA术后出现部分肝梗死，可能是由于部分肝动脉受到热损伤所致，最终经保守治疗好转。

总而言之，现有的研究表明RFA对患者生存率和支架通畅性有改善的作用，但是大多数研究是回顾性研究，结果的可靠性受到限制[50]。仍须进行大型、多中心的随机对照试验来进一步量化该技术在主要终点(如患者生存率和不良事件)方面的疗效，并确定RFA在无法切除的MBS患者中的作用。

4 125I粒子植入

125I粒子是一种低能量的放射源，可以直接破坏DNA双螺旋结构，从而抑制肿瘤细胞的复制和诱导细胞凋亡[55]。此外，植入125I粒子可能诱导CD3+和CD4+细胞活化并触发抗肿瘤免疫反应[56]。在胆管内植入125I粒子能够在缓解胆管狭窄的基础上对局部恶性肿瘤进行内放射治疗。目前,植入125I粒子主要方法包括自制粒子条、粒子支架等。目前，绝大多数研究通过经皮经肝胆管造影术(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)的途径置入125I粒子条或粒子支架，通过ERCP进行相关治疗的研究极少[57, 58]。

在Li等[59]对因胰腺癌导致MBS的研究中，首先通过ERCP途径植入胆管支架，然后在EUS或经皮超声引导下植入125I粒子。植入125I粒子的治疗组与普通支架组相比，随访期间腹痛明显减轻(P<0.05)，疼痛评分显着降低(P<0.05)，且获得更长的中位生存期(8.8月vs.6.5月，P=0.02)、更长的支架通畅持续时间[(10.8±1.4)月 vs.( 6.9±0.8)月，P=0.02]和更长的胃出口梗阻时间[(6.8±1.6)月 vs.(5.3±1.3)月，P=0.02]。可见，125I粒子联合支架植入显著提高晚期胰腺癌患者的生活质量。

经PTC途径进行125I粒子植入的研究中，已证实125I粒子联合支架植入与单独支架相比，支架闭塞风险更低，患者生存率更高，且安全性相当[57]。但在经内镜途径方面，125I粒子植入在操作方法、适用范围、疗效和安全性等方面还需进一步研究。

5 小结

综上所述，ERCP联合胆管支架置入术是胆管减压的重要治疗方法。BBS的治疗标准是置入MPS或FCSEMS。在不可切除的MBS患者中，主要应用SEMS行姑息治疗，但对各种类型SEMS的研究结论是矛盾的。EUS-BD是无法行ERCP的替代方法，疗效明显优于PTBD。RFA和125I粒子植入可用于MBS患者置入胆管支架的辅助治疗，但仍需进一步研究。