氯胺酮联合无抽搐电休克治疗抑郁发作研究进展☆

司骐 姚晶晶 吕一丁 赵晓鑫张馨月 雷家熙 陈从新 李元赵菁菁 隋毓秀

抑郁发作见于抑郁症和双相障碍（bipolar disorder,BD）抑郁相，以情绪低落、兴趣减退和愉快感丧失、精力不济为主要表现。无抽搐电休克治疗 （modified electroconvulsive therapy,MECT）是目前快速改善抑郁症状的主要物理治疗手段，但目前MECT的治疗机制尚未完全阐明，并且术后易伴发短期认知功能损害。氯胺酮是广泛应用于临床的麻醉诱导剂，在本世纪初发现其具有快速抗抑郁作用，使用氯胺酮作为MECT的麻醉诱导剂可能是治疗抑郁发作的理想方案。本文就氯胺酮联合MECT的抗抑郁效应、可能产生的积极作用及安全性等进行综述，以期为将来抑郁发作治疗和MECT改进提供方向。

1 氯胺酮联合MECT的抗抑郁效应

氯胺酮应用于MECT治疗抑郁发作，可能对治疗应答率、治疗起效速度、抗自杀意念等方面产生影响。

1.1 治疗应答率 氯胺酮和MECT均有抗抑郁作用，但二者联合是否能提高抑郁发作的治疗应答率还存在争议。在动物研究中，REN等[1]应用慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）建立抑郁症动物模型，各组分别腹腔注射生理盐水、丙泊酚、氯胺酮、氯胺酮丙泊酚复合剂后，行电休克（electroconvulsive shock,ECS）处理，应用糖水偏好实验评估抑郁状态，结果显示氯胺酮组和丙泊酚组在ECS处理后糖水偏好百分比无显著差异。大量临床研究显示，MECT过程中使用氯胺酮作为麻醉诱导剂，在治疗应答率方面，与丙泊酚、甲硫达嗪等常规麻醉诱导剂相比没有显著差异[2-8]。2015年，MCGIRR等[5]对 5项随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）进行meta分析，包含182例单相或双相抑郁发作患者，发现氯胺酮和丙泊酚作为麻醉诱导剂的MECT在治疗有效率和治愈率方面无显著差异；2017年，MCGIRR等[4]对 10项RCT（包含602例单相或双相抑郁发作患者）进行meta分析，不再纳入实施单次MECT的RCT，并排除巴比妥盐类麻醉诱导剂对氯胺酮抗抑郁效应的拮抗作用，结果表明氯胺酮并不能改善MECT疗效。但ZHONG等[9]比较氯胺酮和丙泊酚对难治性抑郁症 （treatment-resistant depression,TRD）患者MECT疗效的影响，发现氯胺酮组MECT临床治愈率高于丙泊酚组。导致研究结果出现差异的原因，可能包括不同研究的研究对象存在异质性、氯胺酮给药方式差异（缓慢静脉注射和口服片剂）、丙泊酚等巴比妥盐类麻醉诱导剂可能具有拮抗氯胺酮抗抑郁作用[10]，以及MECT可能对氯胺酮有阻断作用[9]。还有研究认为可能存在天花板效应，即MECT的疗效已经足够强，使用氯胺酮也不能带来更好的治疗效果[11]。

1.2 治疗起效速度 氯胺酮联合MECT在治疗早期便表现出快速抗抑郁效应，因此相比其他麻醉诱导剂，氯胺酮可以减少MECT治疗次数。氯胺酮通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR），增加谷氨酸释放，刺激α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxazole propionic acid receptor,AMPAR）[12-13]，进而使脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）释放增加，激活酪氨酸激酶受体 B（tyrosine kinase receptor B,TrkB），增强突触可塑性，产生抗抑郁作用[14]；此外，氯胺酮对糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β,GSK3β）的抑制作用同样可以刺激AMPAR[15]。AAN等[16]在综述中回顾了25项病例报告和对照研究，包含163例BD或重性抑郁障碍（major depressive disorder,MDD）患者，治疗方法包括单用亚麻醉剂量氯胺酮、氯胺酮或安慰剂联合MECT，发现在氯胺酮注射后24 h，治疗应答率最高，随着评估时间点的延后，氯胺酮的治疗应答率随之递减。在动物研究中，KOHTALA等[17]使用同样是NMDAR抑制剂并可以快速代谢的N2O替代氯胺酮，在实验中N2O在代谢后表现出抗抑郁作用，同时使用脑电图（electroencephalogram,EEG）记录N2O对大脑活动的影响，发现停止给药后所引发的EEG缓慢振荡信号与TrkB和GSK3β激活具有相关性，而在亚麻醉剂量氯胺酮代谢后，同样出现了EEG缓慢振荡信号。上述结果表明，在静脉注射氯胺酮数小时后，氯胺酮可能通过对TrkB和GSK3β的信号调节，实现快速抗抑郁作用。GHAMESI等[18]将18例MDD患者随机分为两组，在6 d内分别接受3次静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg和3次MECT，每次间隔48 h，在基线、疗后24 h、疗后 48 h以及 3次治疗结束后1周评估抑郁症状，结果显示每次疗后症状评估，氯胺酮组症状评分均低于MECT组。ANDERSON等[2]采用多中心双盲RCT比较氯胺酮和安慰剂对MECT疗效的影响，79例单相或双相抑郁发作患者随机分为试验组和对照组，试验组在麻醉前接受0.5 mg/kg氯胺酮静脉注射，对照组使用等量生理盐水，每周接受2次MECT，每周和末次MECT后5 d、1个月、4个月评估抑郁症状，发现两组在疗效方面没有差异。上述结果表明，症状评估时间点的选择可能会影响研究者对疗效的判断。部分研究选择在治疗初期评估抑郁症状，此时氯胺酮的抗抑郁作用要强于MECT，氯胺酮联合MECT表现出更快的治疗起效速度。而随着症状评估时间点的延后，氯胺酮与其他常规麻醉诱导剂对MECT疗效的影响尚存在争议。

1.3 抗自杀意念作用 氯胺酮联合MECT可以快速消除患者自杀意念。既往研究表明，具有自杀意念的MDD患者接受3次MECT，仅有38.2%的患者可以消除自杀意念；接受6次MECT，61.1%的患者可以消除自杀意念[19]。亚麻醉剂量氯胺酮静脉注射可以快速而显著地改善MDD患者自杀意念，相关研究显示氯胺酮的抗自杀作用可能独立于抗抑郁作用[20]。CHEN等[21]研究纳入127例MDD患者，比较氯胺酮和安慰剂对MECT抗自杀作用的影响，在基线及每次MECT后 24 h采用 24项汉密尔顿抑郁量表 （24-item Hamilton depression scale，HAMD-24）中的自杀条目评估患者自杀意念，结果显示氯胺酮组消除自杀意念平均需（3.0±0.8）次 MECT，安慰剂组则需要（6.0±1.2）次 MECT。上述结果为氯胺酮联合MECT用于治疗其他伴自杀风险的精神疾病提供了指导。但目前国内外对此研究较少，氯胺酮联合MECT抗自杀意念的机制尚未明确，相关证据不足，需更深入的研究以进一步明确。

2 氯胺酮应用于MECT可能的积极作用

氯胺酮不仅影响MECT的抗抑郁作用，还可能会对MECT产生其他积极作用，包括氯胺酮可能改善MECT诱发抽搐发作的质量，减少MECT术后认知功能损害等。虽然目前相关研究众多，但一致性结果较少。

2.1 MECT抽搐发作质量 MECT抽搐发作相关参数包括抽搐发作阈值、刺激电荷量以及EEG参数等，术前应用氯胺酮可能会对上述参数产生影响。SARTORIUS等[22]回顾性分析52例患者共计919次MECT治疗数据，患者的诊断包括MDD、精神分裂症和紧张症，采用抽搐质量指数（seizure quality index,SQI）评估发作一致性、发作中期振幅、峰值心率、最大半球间连贯性和发作后抑制指数，比较氯胺酮丙泊酚复合剂不同配比对SQI的影响，结果显示氯胺酮在复合剂中的比例与SQI呈正相关，提示氯胺酮可能影响MECT诱发抽搐的质量。除了与丙泊酚作对比，ZAVOROTNYY等[23]在回顾性分析中比较氯胺酮和依托米酯，结果表明术前使用氯胺酮，诱发抽搐阈值更低，刺激所需电荷量更少，以及抽搐发作质量更好。LI等[24]对16篇文献进行meta分析，比较氯胺酮组和氯胺酮复合抗惊厥麻醉诱导剂组（丙泊酚、甲硫达嗪、美索比妥）在抽搐发作和疗效方面的差异，结果显示氯胺酮组抽搐发作阈值较低、抽搐持续时间更长，疗效也优于对照组。以上结果表明使用氯胺酮可以提高MECT抽搐发作质量，临床中常规使用的麻醉诱导剂，诸如丙泊酚、甲硫达嗪等具有抗惊厥作用，可能会对MECT疗效产生影响。但目前大部分研究的对象都是抑郁发作患者，考虑到亚麻醉剂量的氯胺酮静脉注射即存在抗抑郁作用，因此并不能完全使用抽搐发作质量的优劣来解释疗效的差异。未来的研究中可以考虑纳入精神分裂症、躁狂发作等其他重性精神障碍患者，以比较不同麻醉诱导剂对抽搐发作质量影响及其与MECT疗效的相关性。

2.2 MECT术后认知功能损害 临床上MECT术后常见认知功能损害，这种损害可能是海马谷氨酸受体过度激活所导致，氯胺酮或许可以减轻MECT术后的认知功能影响[25]。谷氨酸通过影响神经可塑性，介导海马长时程增强（longterm potentiation,LTP），LTP在学习和记忆中有核心作用[26]。接受ECS处理的大鼠，海马内兴奋性谷氨酸递质释放增加，为了平衡突触间的兴奋性传递，受到过度激活的突触后膜上的Ⅰ型促代谢型谷氨酸受体（groupⅠmetabotropic glutamate receptor,mGluR1）表达减少，抑制 LTP，从而影响认知功能[1]。NMDAR通过突触后致密物蛋白95（postsynaptic density protein 95,PSD95）与 mGluR1紧密相连，实验中观察到氯胺酮阻断NMDAR激活，升高海马细胞膜上NMDAR表达，稳定了NMDAR和mGluR1蛋白复合体的空间构象，从而实现认知功能保护作用[1]。但在临床研究中，关于氯胺酮是否存在认知功能保护作用，结果并不一致。ZHONG等[9]在研究中纳入90例TRD患者，比较氯胺酮、氯胺酮丙泊酚复合剂、丙泊酚对MECT术后认知功能的影响，基线时和8次MECT术后48～72 h评估患者认知功能，发现氯胺酮组术后认知功能优于氯胺酮丙泊酚复合剂组和丙泊酚组。但是，ANDERSON等[27]研究比较氯胺酮和安慰剂对MECT术后认知功能的影响，分别于基线和4±1次MECT术后及末次MECT术后 48 h、1个月、4个月评估认知功能，两组结果无显著差异。关于氯胺酮的认知功能保护作用，已有大量基础研究提供了证据，但在临床研究中，被试的选择、MECT电极放置位置、刺激能量设定以及电流脉冲波宽等均会对认知功能产生影响，可能会使研究结果产生差异，在后续的研究中应尽可能控制上述变量，以减少其对结果的影响。

3 氯胺酮联合MECT的安全性及不良反应

氯胺酮作为MECT麻醉诱导剂安全性较高，既往研究中报告的不良反应较少，已受到临床普遍认可[2,23,28]。氯胺酮对谷氨酸能系统、单胺能系统、儿茶酚胺系统等多个中枢和外周神经递质及内分泌系统产生影响，在MECT术中和术后氯胺酮所致的最常见不良反应包括血压升高、心动过速、恢复定向力用时较长等[6,23]。而临床中最常见与氯胺酮联用的麻醉诱导剂丙泊酚，可以缓解氯胺酮刺激儿茶酚胺分泌所致的高血压和心动过速等症状。氯胺酮的少见不良反应包括拟精神病性症状和解离症状等，大部分RCT结果表明使用氯胺酮导致MECT术后出现这些不良反应的风险较小[2,29]。MCGIRR等[5]meta分析表明，氯胺酮剂量增加与意识模糊和谵妄发生率较高，以及定向力恢复时间较长相关，与激越、高血压、情感转换症状发生率无关。总之，氯胺酮作为MECT麻醉诱导剂不良反应少见，症状轻微，安全性较高，但在术中要关注患者血压、心率变化，术后加强护理，注意患者定向力恢复情况和意识水平变化。

4 总结与展望

近年的临床研究表明氯胺酮有快速抗抑郁作用，但作为MECT麻醉诱导剂时，在治疗应答率方面和常规麻醉诱导剂比较，结果并不一致。氯胺酮在MECT治疗早期可以加快治疗起效速度，并且具有快速抗自杀意念作用，对于抑郁症状严重及有强烈自杀意念或高自杀风险的患者，不失为一种快速缓解症状的治疗方案。今后的研究应该聚焦于氯胺酮对MECT抽搐发作的影响与疗效的关系，临床研究的对象不应局限于抑郁发作患者，可以进一步明确氯胺酮对于MECT疗效不佳的重性精神障碍患者的作用，通过研究氯胺酮的作用机制探索MECT治疗机制，以期在临床上广泛应用。