精准靶点重复经颅磁刺激治疗抑郁症研究进展☆

孔盖 沈梦婷 吴观福 钱禛颖王继军 唐莺莹

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是非侵入性物理治疗技术，是目前抑郁症治疗的常用方法之一，2008年被美国FDA批准用于抑郁症临床治疗[1-2]。精准靶点rTMS是对传统rTMS方案的优化，广义的精准是在精准医学（precise medicine）层面，狭义的精准是指物理层面上的靶点精准定位 （precise location）。精准医学层面上的rTMS，是依据抑郁症患者临床症状亚型、客观脑影像特征等生物亚型，对患者rTMS干预方案（靶点等）进行个体化选择。相比传统rTMS治疗对所有抑郁症患者均选用背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）的模式，新型精准rTMS先对抑郁症患者进行亚型区分，根据不同亚型选择最适合的靶点。物理层面上的rTMS精准定位，是对已确定的某靶点进行精准定位和干预，利用个体磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）导航等技术可以实现靶点的聚焦化和个体化。本文对精准rTMS在抑郁症治疗中的研究新进展进行全面综述。

1 基于抑郁症亚型的精准rTMS干预进展

抑郁症是一种异质性较高的临床综合征[3]。研究发现，不同症状组合可能对应不同潜在异常脑网络[4]。除传统DLPFC可作为rTMS治疗抑郁症的靶点外，背内侧前额叶（dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC） 和 眶 额 叶 （orbital frontal cortex,OFC）为情绪调节脑网络的关键节点[5]，初步探索性研究发现这些新靶点也具有改善抑郁的疗效，且有较高的安全性[6-9]。目前研究报告的rTMS抗抑郁治疗有效率为29%～46%，异质性较大[10-11]。研究发现不同靶点可能针对不同症状群，而不是所有抑郁相关症状[12]。依据临床症状特征或者脑网络等生物特征，特异性地选择靶点，实施个体精准的rTMS治疗，很可能是提高抗抑郁疗效的重要手段。

1.1 基于临床症状特征选择靶点 具有不同临床症状特征的抑郁症患者使用rTMS治疗效果不相同。有研究探索根据不同症状特征选择不同rTMS刺激靶点的疗效[13]。该研究把抑郁症分为“忧虑型”和“焦虑型”两种亚型：前者所对应的靶点更偏向左侧DLPFC前侧，对改善伤心、兴趣减退和自杀等“忧虑型”临床症状更有效；而后者靶点更偏向DLPFC后侧，对失眠、性欲减退和易激惹等“焦虑型”临床症状更有效[13]。FETTES等[7]对抑郁症患者进行1 Hz rTMS刺激右侧OFC，发现临床治疗有效的抑郁症患者，其焦虑症状的改善以及快感缺乏症状的恢复都非常显著。DOWNAR等[9]对抑郁发作患者的左侧DMPFC进行高频刺激，发现在基线水平具有快感缺乏症状（包括悲观、失去快乐和对以前感兴趣的活动失去兴趣）的患者rTMS治疗效果不佳，而这些症状不明显的患者疗效更好。根据不同症状组合精准选择干预靶点治疗更具针对性，有希望进一步提高rTMS治疗效果。虽然目前相关研究仍处于探索阶段，但也提供了一些有价值的信息。例如上诉研究提示，存在快感缺乏症状的抑郁症患者对于左侧DMPFC治疗反应不敏感，而选择右侧OFC靶点治疗成功的概率可能更大，而共病焦虑的抑郁症患者可能对更靠后的左侧DLPFC或者右侧OFC靶点的反应更敏感。

1.2 基于脑网络特征选择靶点 具有不同脑网络特征的抑郁症患者使用rTMS治疗效果也不同。ANDREW等[14]使用功能MRI揭示大脑功能连接，通过聚类分析将抑郁症分为4种亚型。该研究对154例抑郁症患者的DMPFC进行高频rTMS刺激，结果发现不同亚型患者使用rTMS疗效差异显著。rTMS对生物1型患者最有效，有效率为82.5%（33/40），生物3型有效率次之，为61.0%（25/41），生物2型和生物4 型的患者分别只有 25.0%（4/16）和 29.6%（8/27）[14]。DOW NAR等[9]对47例抑郁发作患者的左侧DMPFC进行高频刺激，根据基线时大脑奖赏环路功能连接的差异，将抑郁症患者分为两类，两类患者刺激DMPFC同一靶点的疗效不同，临床治疗有效的患者在基线有较高的经典奖赏环路功能连接，而临床治疗无效的患者则刚好相反。上诉研究表明，基线水平的大脑功能连接属于生物1型或者奖赏环路功能连接较强的抑郁症患者，对刺激DMPFC的反应可能更敏感。这对制定精准rTMS干预方案的靶点选择具有一定临床指导意义。

2 基于精准靶点定位的rTMS干预进展

目前临床上最常用的rTMS定位方法是 “标准5 cm法”或10-20脑电电极法，尽管操作简便，但因个体头颅特征差异，实际颅内靶点位置存在较大偏差。有研究表明，使用 “标准5 cm法”只有1/3的患者实际干预靶点定位在DLPFC内[15]，使用脑电帽F3位置仍有10%的患者偏离目标靶点[16]。因此，迫切需要更加精准的定位方法。神经导航技术，是利用神经影像，由标准脑或患者个体的结构像或功能像定位靶点位置，计算出位于头皮的rTMS干预位置和入射路径。由神经导航系统来实现患者实际头颅与MRI配准，可以解决靶点精准定位的问题。这一技术不但可以保证每次干预都能落在DLPFC脑区内，还能聚焦更小范围的子脑区，甚至可以为每位患者提供个体化靶点。

2.1 精准结构靶点 基于结构MRI，可以定义一坐标位置代表经典DLPFC靶点，与神经导航技术结合，每次干预均在DLPFC内同一位置，该坐标称为结构DLPFC靶点。目前，精准结构靶点使用最多的是Talairach坐标（-45,45,35）。该坐标基于一项关于抑郁症DLPFC影像学综述[17]，该综述表明不同研究结果虽有相当大的异质性，但BA9区变化相对一致。于是，FITZGERALD等[18]将BA9的中心和BA9/BA46交界的中间一点作为目标靶点，根据GRAZYNA等[19]的研究，确定了Talairach坐标。有三项研究直接对精准定位DLPFC与非精准定位的rTMS抗抑郁疗效进行比较，结果并不一致。FITZGERALD等[18]发现精准定位相比于“标准5 cm法”可以提高rTMS抗抑郁疗效。LI等[20]对比精准定位与“标准 5 cm法”，HEBEL等[21]对比精准定位与脑电帽F3定位，两项研究未得出精准定位可以提高rTMS抗抑郁疗效的结论。这些研究虽都是探索精准结构DLPFC靶点是否可以提高疗效，但采用了不同的研究对象入组标准、治疗参数和线圈类型，这可能是造成结论不一致的原因之一。另外，上述研究都只是在结构DLPFC靶点层面，不能对神经导航精准定位rTMS是否可以提高抗抑郁疗效一概而论。

2.2 群体水平的精准功能靶点 病理机制研究提示，抑郁症状不仅涉及DLPFC单一脑区，前扣带回膝部（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）过度激活可能也与抑郁症发病相关[22]。rTMS抗抑郁机制研究也有新的认识，rTMS的影响不仅局限于直接干预的脑区，还可能会传递至与干预脑区有结构或功能连接的其他脑区[23]。因此，对靶点选择的方法也可以不断改进。一种方式就是基于功能MRI，计算DLPFC与sgACC间的功能连接。基于大样本健康对照的功能MRI数据，以DLPFC内与sgACC功能连接最强的位点作为rTMS干预靶点，称为群体水平的精准功能靶点。FOX等[24]的回顾性研究发现干预靶点（DLPFC内）与sgACC功能连接负相关性越强，rTMS抗抑郁疗效越好。这提示在经典DLPFC靶点内可以寻找疗效更好、更聚焦的子脑区。FOX等[24]基于群体功能MRI，找出 sgACC与DLPFC负相关程度最大的位置（DLPFC内）所对应MNI坐标（-38,44,26），推荐该坐标为rTMS治疗抑郁症的最优靶点。WEIGAND等[12]运用同样方法，基于更大群体MRI数据推荐使用MNI坐标（-42,44,30），该坐标位置与前者非常接近。BLUMBERGER等[25]采用精准定位MNI坐标（-38,44,26）对比不同刺激频率rTMS抗抑郁疗效的差异，10 Hz组有效率为47%，iTBS组为49%，这一比例高于常规治疗方法（15.5%～29.9%）[1-2]，显示出精准定位功能靶点具有提高rTMS疗效的潜力。但目前尚无直接对比精准功能靶点和非精准定位疗效差异的研究，需要进一步开展随机临床对照试验。

2.3 个体水平的精准功能靶点 FOX等[26]进一步提出基于sgACC与DLPFC功能连接，在个体水平上计算靶点坐标。该方法将原来基于群体水平功能连接确定的统一坐标，优化为个体水平坐标，每例抑郁症患者的干预靶点由各自的功能MRI数据确定，不同患者的rTMS干预靶点虽仍在DLPFC内，但具体坐标并不相同。最近一项“斯坦福加速式rTMS”治疗抑郁症的研究[27]，选用个体水平功能靶点，采取高治疗强度和高治疗剂量，最终抑郁症患者治愈率高达90.5%（19/21）。而以往研究使用FDA批准的标准rTMS，抑郁症治愈率仅约37%[28]。该研究[27]对rTMS不仅改进了干预靶点，还改变了其他治疗参数，虽然后续试验排除了安慰剂效应[29]，但无法排除治疗强度和剂量的影响。最近有理论分析表明，精准定位个体水平功能靶点可能相较于群体水平更有助于提高临床反应[30]。但目前是否有必要使用个体水平功能靶点进行rTMS，研究证据尚不充足，需要大样本临床对照试验进一步证明。

3 总结与展望

过去20年的大规模临床试验证明了rTMS治疗抑郁症的有效性和安全性。近些年，越来越多研究的焦点转移至如何通过精准靶点rTMS治疗进一步提高抗抑郁疗效。目前研究表明，精准医学层面上的rTMS治疗可以根据抑郁症亚型从全脑皮质范围内有针对性地选择靶点（DLPFC以及新靶点），而精准定位更多地关注如何进一步优化常规DLPFC靶点。两者相互促进，精准靶点rTMS是目前有希望提高抗抑郁疗效的重要手段，值得进一步探索与研究。