慢性硬膜下血肿发病机制研究进展☆

王超斌 胡钧涛

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是神经外科常见疾病之一，好发于老年男性人群，是血液在硬脑膜与蛛网膜之间的异常聚集。颅脑创伤是CSDH最重要的致病因素，炎症反应、凝血及纤溶功能异常、新生毛细血管异常、包膜形成等是CSDH发生发展的重要病理机制[1]。手术治疗是目前临床治疗CSDH的常规策略，能快速有效解除压迫，但术后复发率高。阿托伐他汀作为他汀类药物的一种，可有效促进CSDH血肿吸收、降低术后并发症和CSDH的复发率[2]，但其确切的药理作用机制不明。因此，本文对CSDH的发病机制以及阿托伐他汀联合治疗CSDH的可能作用机制作一综述，旨在为临床探索CSDH新的治疗方式提供理论依据。

1 CSDH的危险因素

流行病学研究表明，高龄是CSDH的重要危险因素[3]。近期研究表明，CSDH发病率随年龄增长而增高[4-5]。CSDH全球65岁及以上者发病率约58.1/10万[6]。CSDH有明显的性别差异。研究表明，CSDH患病率男性为女性的2～3倍[7]。这种差异可能与创伤、人体结构和性激素水平等因素相关[8]。OH等[9]认为颅骨解剖上的性别差异可能与CSDH的发病率有关。另有研究发现男性脑萎缩程度明显大于同龄女性[10]。SUZUKI等[11]研究发现男性CSDH患者尿中雌激素水平明显升高，之后GIUFFRE等[12]在血肿外膜中观察到男性的雌、孕激素受体含量高于女性。而研究发现雌激素可以直接导致外膜血管化，并且刺激分泌组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA），这在男性患者中更为明显，可能与男性血管系统很难适应高浓度的雌激素有关[13]。此外，男性酗酒比例高于女性，而酗酒更易发生外伤、脑萎缩、凝血功能障碍、癫痫，这些因素均可诱发CSDH[14]。

然而，颅脑创伤是CSDH的最重要危险因素[15-17]。SIM等[7]发现，64.5%CSDH患者有明确的外伤史。研究发现，亚临床创伤一般不会引起明显的临床症状，但会导致硬脑膜层、桥静脉或者蛛网膜层的损伤[18-19]，这种创伤亦与CSDH的形成有关。

抗栓药物的使用也是CSDH危险因素。SIM等[7]表明，抗栓药物使用者的CSDH患病率显著高于未使用者。而一些颅内病损（肿瘤、蛛网膜囊肿、颅骨畸形等）、出血倾向、肾脏疾病、血液透析、肝功能障碍、癫痫、化疗药物、腰椎穿刺等也与CSDH的发生相关[20]。

2 CSDH的病理生理机制

CSDH的发生和发展是动态进行的。分为初始阶段、潜伏期、失代偿期3个阶段[19,21-22]。

初始阶段也是CSDH的病因期，由一个或多个临床或亚临床创伤事件导致最初的血肿形成[19]，血肿物可能来自受损的桥静脉或脑脊液[23]，也可能与炎症反应启动、硬脑膜边缘细胞增殖有关。早期为生理性炎症，促进细胞增殖分化以修复损伤、诱导血管形成促进血肿吸收，但持续的炎症反应可使增殖过度、新生血管成熟障碍进而促进CSDH的形成。据报道[24]，在颅脑损伤初期，患者血液中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、白介素-8（interleukin-6，IL-8）持续高水平，而这些炎症因子在CSDH血肿液中同样高表达[25]，它们可促进包膜形成、新生血管结构异常。其中，TNF-α作为急性炎症因子，在创伤早期大量表达，引发炎症反应。IL-6可在血管形成时通过重组肌动蛋白丝和改变内皮细胞形态进一步扩大内皮细胞间隙，使血浆内容物更容易渗出。IL-8最初由硬脑膜边缘细胞分泌，当IL-8浓度升至特定水平时，可趋化中性粒细胞游走至新生包膜，刺激内皮细胞分泌花生四烯酸，后经酶的催化进一步合成前列腺素，增强新生微血管的通透性，使血浆内容物、纤维蛋白降解产物等大量渗出[26]。

潜伏期是CSDH的重要形成期，在此阶段炎症反应持续存在，血肿成熟缓慢，体积增大，包膜在此期形成[19]。CSDH包膜由硬脑膜边缘细胞层形成[27]，该细胞层含少量胶原纤维，缺少紧密细胞连接[28]，任何导致硬脑膜边缘层组织分裂的病理状态都会使硬脑膜边缘细胞增殖，新增殖的细胞缺乏弹性蛋白和细胞间连接，少量的血液渗出即可撕裂细胞层形成硬膜内腔隙，而血肿液不断刺激硬膜，产生局部炎症反应进一步促使边缘细胞增值，进入恶性循环[29]。苏少坡等[30]研究发现：外膜含有大量毛细血管，而内膜无血管；外膜的毛细血管基膜平滑肌细胞间隙增宽，血管贯穿外膜，血液易渗入至血肿腔内；电镜显示包膜内不同内径的新生或破损的微血管，这些血管管壁粗糙，基底膜结构松散，细胞间隙增大，血管网异常扩张，周围有少量胶原纤维环绕，细胞连接的缝隙中夹杂着红细胞。此外，凝血、纤溶系统异常也在此期发挥作用[19]。血肿内纤维蛋白原水平较低[17]，且 SHIM 等[31]发现，与外周血相比，CSDH 血肿腔中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ明显减少，而纤维蛋白降解产物明显增多，局部凝血功能异常，不能形成血栓有效封堵缺口，微血管持续渗出，最终形成CSDH。D-二聚体是纤溶亢进的敏感标志物，在CSDH血肿液及脑脊液中D-二聚体水平较高，容易引起血肿包膜持续渗血[17，31]。纤溶酶是纤维蛋白溶解发生的关键，由tPA促使纤溶酶原转化而来，在CSDH患者的血管外膜、血肿液中均发现了高水平的tPA，tPA已被证实由CSDH外膜的血管壁产生并扩散到血肿腔[32]。

失代偿期，是临床研究最多的阶段。由于包膜血管持续形成，颅内容量进行性失代偿，出现一系列临床症状[19]。多种促炎因子在此期被发现。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在外膜和血肿腔中高表达[15，18，33]，增强局部血管壁的通透性，使血浆内容物大量渗出[34]。此外，VEGF可激活CSDH包膜上的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路，在新生血管形成中发挥关键作用[35-36]。一些与VEGF直接相关的因子亦十分重要。核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）可直接造成血管局部的自体炎症反应并导致内膜组织水肿；缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）可通过抑制炎性因子激活 NF-κB，产生免疫应激反应加重血管内皮损伤。HIF-1α也可通过调节VEGF基因转录促进血管生成[37-38]。此外，HIF-1α与VEGF协同作用于NF-κB，促进新生血管生成，使血管通透性增加[39]。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在血管生成过程中由内皮细胞产生，可抑制血管成熟，MMP-9在CSDH外膜和血肿液中高表达，与毛细血管脆性易渗出有关[36]；MMP-9亦能分解IL-8的一个氨基酸肽，使其向中性粒细胞的趋化活性增强10倍；MMP-9也可通过调节VEGF参与血管生成。最新研究发现[40]，高迁移率族蛋白-1（high mobility group box 1，HMGB-1）通过Toll样受体-4（Toll-like receptor-4，TLR-4）/髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/NF-κB 信号通路介导外膜毛细血管形成、炎症发生及CSDH的进展。

综上所述，CSDH发生发展是一个连续进程，3个阶段并无明显分界，炎症反应贯穿全程，包膜在创伤后的5～6 d开始形成[1]，新生血管在诸多细胞因子作用下发生异构，持续微出血。因此，CSDH是一种炎症性、血管形成异常的慢性微出血性疾病。

3 急性硬膜下血肿、创伤性硬膜下积液与CSDH的关系

临床上急性、亚急性、慢性硬膜下血肿的区分易造成CSDH是由急性硬膜下血肿发展而来的假象，事实上，只有少数会转化成CSDH。UNO等[20]研究显示，仅有5.5%的急性硬膜下血肿会逐渐演变为CSDH。

创伤性硬膜下积液向CSDH的演变在临床上则相对常见，有以下几种假说：①硬膜边缘层撕裂假说，该学说与CSDH的病理机制类似，积液持续刺激损伤的边缘细胞层并诱发炎症使包膜、毛细血管形成，同时随着液体量逐渐增加，膜表面血管被过度拉伸，导致未成熟的毛细血管渗血或破裂出血，最终促使CSDH形成；②蛛网膜损伤修复假说，当蛛网膜损伤较大时，血液混合脑脊液流入“硬膜下腔”，破损处组织细胞分化、增生形成包膜，并使硬膜下积液中纤维降解产物及红细胞增多，使硬膜下积液转变为CSDH；③血管破裂假说，头部外伤导致硬膜血管破裂，血液进入积液内形成密度不均的血肿液，不断刺激硬膜产生炎症反应进而发展为CDSH。

4 阿托伐他汀、脑膜中动脉栓塞治疗CSDH的机制

阿托伐他汀可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，提高外周血内皮祖细胞数，促进血管生成，降低炎症反应相关因子水平，调节局部炎性反应[41]。近年来，阿托伐他汀治疗CSDH的研究较多。研究表明[2]，阿托伐他汀促进CSDH血肿吸收、降低术后并发症和减少CSDH复发，但其确切机制不明。临床研究表明，阿托伐他汀可使CSDH患者外周血中C反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎症因子显著减少[42]。CSDH大鼠模型研究发现，阿托伐他汀处理可有效促进血肿吸收并改善大鼠神经功能，抑制IL-6、TNF-α等的表达[43]。此外，阿托伐他汀可诱导包膜新生血管成熟。WANG等[44]发现，血肿的吸收不仅与包膜内新生血管的数量相关，还与这些血管的成熟、稳定紧密相关。在大鼠硬膜下血肿模型上应用阿托伐他汀治疗发现，阿伐他汀可显著抑制VEGF的表达，从而促进血管成熟[42]。研究证实CSDH患者外周血中内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPC）水平明显低于正常对照[45]。EPC是成熟内皮细胞的前体，可聚集并修复受损的血管内皮细胞，而阿托伐他汀可显著升高其水平[46]。

其他他汀类药物也可能影响CSDH的病理进程。辛伐他汀治疗脑创伤大鼠模型可显著减少小胶质细胞和星形胶质细胞数量[47]，以抑制炎症反应。然而，在心脏病相关研究中发现，阿托伐他汀、辛伐他汀可减少TLR-4表达及其下游通路的激活起到抗炎作用，而瑞舒伐他汀无上述作用[48]，其差异可能与作用的分子通路不同有关。

脑膜中动脉（middle meningeal artery，MMA）栓塞治疗CSDH的理论依据为：CSDH是由新生膜持续出血引起的，中断CSDH新膜的血液供应，则阻止过度的微出血[49]。MMA分支通过血肿包膜直接与血肿腔连通已被证实[50]。MMA栓塞治疗CSDH的有效性有待临床进一步验证[51-52]。

5 总结和展望

综上所述，CSDH是一种炎症性、血管异常性形成所致的疾病，多种细胞因子在CSDH不同阶段发挥重要作用，然而这些细胞因子间的相互作用关系仍未明确，这也是CSDH进一步研究需要重点关注的方向。尽管CSDH治疗有效性仍需大规模、多中心的随机对照试验验证，新的治疗方法（如阿托伐他汀药物治疗、MMA栓塞等）提示了炎症和微出血在CSDH发生、发展中的重要性。但是还需要在临床和动物模型中进一步验证，深入挖掘CSDH发生、发展中起重要作用的靶细胞因子，以及其所参与的关键信号通路，为临床开发新的药物以及寻找新的治疗方式提供重要的理论依据。