经颈静脉肝内门体分流术后抗凝治疗现状

吕一帆，刘福全

(首都医科大学附属北京世纪坛医院介入治疗科，北京 100038)

经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)已广泛用于治疗门静脉高压，但术后常因分流道狭窄或闭塞而影响疗效。本文针对TIPS术后分流道狭窄原因、危险因素、抗凝治疗进展、抗凝适应证及抗凝方案等进行综述。

1 分流道狭窄原因

TIPS术后分流道狭窄的主要原因是以肝实质部位和支架近端为主的血栓形成和内膜增生[1]，血栓形成多发生于术后3个月内，内膜增生则多见于术后3个月以上。分流道于TIPS术后早期常覆以红色血栓，之后逐渐被纤维结缔组织包裹，内衬内皮细胞，形成假性内膜；同时，胆汁外漏及旧血栓可造成假性内膜过度增生[2-3]。WANG等[4]发现金属裸支架于TIPS术后1、2、3、4及5年的累计再狭窄率分别为27.6%、37.0%、49.6%、59.8%及74.8%。

覆膜支架的应用显著降低了TIPS术后分流道狭窄率，临床常见类型为Fluency支架和Viatorr支架[5-6]。TIPS术后覆膜支架狭窄常见于支架两端，Fluency支架狭窄多见于门静脉端、Viatorr支架狭窄则多见于肝静脉端[7]。WANG等[4]报道，覆膜支架于TIPS术后1、2、3、4和5年的累计再狭窄率分别为6.9%、11.5%、19.1%、26.0%和35.9%，显著低于裸支架组。

2 危险因素

TIPS术后分流道狭窄的危险因素可分为术中因素和非术中因素。术中因素包括支架类型[8]和支架初始位置[9]等；非术中因素包括患者年龄[10]、体质量指数(body mass index, BMI)、术前门静脉是否形成血栓及门静脉压力梯度(portal pressure gradient, PPG)[11]、肝组织炎症程度及终末期肝病模型(model for end-stage liver stage disease, MELD)评分等[12]。建议TIPS术后对存在危险因素患者行抗凝治疗。

2.1 术中因素

2.1.1 支架类型 既往研究[8,13]认为支架类型与其功能障碍有关。2021年亚太肝病研究协会(Asia pacific society for liver disease research, APASL)巴德-基亚里综合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)共识指南[14]指出，相比Fluency和Wallgraft支架，采用Viatorr支架或可增加TIPS术后分流道通畅率，但需更多数据加以支持。

2.1.2 支架位置 支架初始位置可影响TIPS术后分流道通畅性。有学者[15]认为支架远端位于门静脉左支可提高原发通畅率，并降低肝性脑病风险；而使支架延伸至肝静脉-下腔静脉连接处可降低肝静脉末端狭窄率[16]。既往研究[17]表明，支架肝静脉流出端(hepatic vein outflow, HVO)与肝叶交界处(hepatocaval junction, HCJ)的距离增加及门静脉流入角度增大均可导致TIPS术后狭窄。术中难以测量门静脉流入角度，而HVO-HCJ距离则为术中影响分流道通畅性的可控因素，使其小于20 mm可改善金属裸支架TIPS术后分流道通畅率。目前对于覆膜支架的相关报道[18]尚少，仍需进一步观察。

2.2 非术中因素 有学者[10]建立TIPS术后支架内血栓形成危险因素的COX回归模型，发现患者高龄、低BMI及术后高PPG与血栓形成显著相关。多元Logistic回归分析显示，肝组织炎症程度越重，MELD评分越高，则术后分流道狭窄风险越大[12]。

3 TIPS术后应否行抗凝治疗及相关适应证

2015年BavenoⅥ指南[19]关于TIPS治疗门静脉高压的内容中未提及TIPS术后抗凝治疗。次年欧洲肝病学会(European association for the study of the liver, EASL)临床实践指南[20]指出，对肝病患者施加抗凝治疗的时长主要取决于血栓复发风险，但未明确表述TIPS术后抗凝治疗原则。2017年我国《经颈静脉肝内门体分流术专家共识》[21]指出，对80%伴门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)的肝移植候选者可于TIPS术后未抗凝的情况下实现门静脉再通，故TIPS术后是否需要抗凝治疗尚待进一步探讨。之后有学者[22]发现TIPS术后抗凝治疗可改善肝硬化，延长生存时间，且中止抗凝治疗与PVT高复发率相关。2019年美国胃肠病学会(American gastroenterological association, AGA)实践更新报道，采用低分子肝素、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants, DOAC)治疗可改善PVT患者门静脉通畅性[23]。2020年英国胃肠病学学会(British society of gastroenterology, BSG)指南[1]指出，对TIPS术后疑诊分流道功能障碍患者应在 1周内行多普勒超声检查，但未建议术后常规使用抗凝剂。最近有学者[24]发现肝星状细胞表达蛋白酶活化受体1(protease activated receptor-1, PAR-1)可活化凝血酶、促进肝纤维化，但未具体描述TIPS围手术期应如何行抗凝治疗。

3.1 肝硬化门静脉高压 肝硬化患者TIPS术后常形成门静脉血栓，而通过抗凝治疗可实现门静脉再通[25]。学者[26]发现TIPS术后抗凝治疗并不能明显改善部分PVT患者门静脉通畅性，因此认为TIPS术后可不进行抗凝治疗，尚需进一步研究证实。

3.2 非肝硬化性门静脉高压 非肝硬化性门静脉高压主要为肝血管性疾病，表现为门静脉高压伴静脉曲张出血及中、重度脾大，而肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)接近正常，且肝功能正常[27]。有学者[27]建议，对处于潜在高凝状态的非肝硬化性门静脉高压患者，可在充分评估静脉曲张出血风险后考虑是否给予抗凝治疗。

3.2.1 特发性门静脉高压(idiopathic portal hypertension, IPH) IPH为病因不明的血管性疾病，多表现为静脉曲张破裂出血。9%的IPH患者于TIPS术后1年内发生PVT，其中53%可于抗凝治疗后实现再通[28]。有学者[20]建议对潜在血液高凝状态和伴PVT的IPH患者给予抗凝治疗。

3.2.2 肝外门静脉阻塞(extrahepatic portal vein obstruction, EHPVO) EHPVO常见于儿童，表现为门静脉高压而HVPG接近正常，其主要机制为凝血功能紊乱及门静脉周围损伤、肿瘤和炎症等[29]。对急性EHPVO患者应立即行抗凝治疗，发生恶化时可联合应用TIPS[30]，TIPS可改善慢性EHPVO伴海绵状血管瘤和肠系膜静脉血栓患者的症状，术后联合抗凝治疗可提高分流道通畅率[31]。

3.2.3 肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS) SOS为内皮细胞损伤致肝窦流出道阻塞而引起的肝内窦性门静脉高压，表现为疼痛性肝大、高胆红素血症和腹腔积液，常与口服土三七等含有吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids, PA)的中草药有关[32]。TIPS可改善SOS患者腹腔积液及门静脉高压症状。对伴黄疸或腹腔积液的急性/亚急性SOS患者应于TIPS术后尽快行抗凝治疗，并于治疗2周后行影像学检查及检测肝功能，结合临床表现评估疗效，若有效则继续行抗凝治疗(持续3个月)，无效则换用其他治疗方案[32]。

3.3 基础疾病

3.3.1 BCS BCS指肝静脉(hepatic vein, HV)至下腔静脉(inferior vena cava, IVC)与右心房连接处任意水平的静脉流出道梗阻。既往研究[33]观察91例接受TIPS的BCS伴肝静脉弥漫性闭塞患者，术后采用华法林抗凝治疗1年后，其国标标准化比值(international normalized ratio, INR)为 2～3，且分流道通畅性良好，未见抗凝治疗相关并发症。有学者[21]认为70%的BCS患者处于血液高凝状态，对此类患者，无论其是否接受TIPS，均应尽快予以终生抗凝治疗，以减少血栓形成或阻止血栓进展。

3.3.2 骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative-neoplasms, MPN) MPN为内脏静脉血栓(splanchnic vein thrombosis, SVT)的常见原因，且MPN患者均可见SVT，可能与中性粒细胞、红细胞和/或血小板过度产生及白细胞和血小板功能异常有关[34]。7%～18%的MPN患者可发生门静脉高压，且预后不良。 TIPS可有效干预MPN门静脉高压，但术后常形成血栓，故建议SVT患者TIPS术后长期口服维生素K拮抗剂[35]。

4 抗凝治疗方案

TIPS术后应采用个体化抗凝策略。目前TIPS术后常规行抗凝治疗3～6个月，主要方案包括低分子肝素+阿司匹林及低分子肝素+华法林[36]。华法林为维生素K拮抗剂，可抑制合成维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，然而起效时间较长，故应早期使用。对服用华法林患者需定期监测INR，以INR 2～3为宜，并应据以调整药物剂量；肝硬化患者肝功能失代偿， INR较高，故无法以之评估患者凝血功能[37]。血栓弹力描记图或可有助于评估肝硬化患者凝血功能，但尚缺乏统一标准[1,37]。与低分子肝素+阿司匹林相比，低分子肝素+华法林可有效预防TIPS联合脾切除断流术后门静脉血栓形成[38]。有学者[39]发现TIPS术后服用氯吡格雷亦可提高分流道通畅率。

近年来，DOAC逐渐用于临床，以达比加群酯和利伐沙班较为常用。SHARMA等[40]对比接受达比加群酯与维生素K拮抗剂抗凝治疗的TIPS术后BCS患者，发现其疗效接近，且并发症相似。说明以利伐沙班与低分子肝素治疗TIPS术后PVT患者的疗效相当，为TIPS术后抗凝治疗提供了新思路[41]。

5 小结与展望

TIPS术后抗凝治疗不仅可延缓血栓进展、提高术后分流道通畅率，还可改善肝脏纤维化，延长患者生存时间；但同时亦增加出血风险，尤其对于肝硬化患者，故应谨慎施行。目前尚无统一抗凝治疗方案及监测疗效指标及标准，应结合患者具体病情加以判断。大样本、多中心随机对照研究将有助于进一步评估TIPS术后抗凝治疗时长、适应证及其方案，为TIPS围手术期规范化抗凝提供参考依据。