从浊毒理论探析轻度认知障碍的病因病机及治疗策略*

晋 琼 贾永森 赵见文

轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)是指记忆障碍或其他认知功能进行性减退，但不影响其日常社会生活能力，尚未达到痴呆的诊断标准，是正常老化与痴呆之间的一种过渡状态[1]。随着我国进入老龄化时期，老年人认知障碍的发病率与日俱增[2]。MCI的发病率约为14.71%[3]，其中有10%～20%的MCI患者将来可能会发展为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，AD为痴呆病症中最常见的类型[4]。在老龄化快速发展的大趋势中有效缓解老年人认知功能减退，对痴呆的预防将起到关键作用。目前临床上针对MCI的治疗方法主要有改善脑部血液循环和促进脑细胞代谢[5]。但治疗效果不甚理想，且有一定的不良作用；乙酰胆碱酯酶抑制剂[6-9]也是MCI的主要治疗药物，但未取得可靠的临床证据。随着中医药对MCI的认识不断深入，有学者发现运用化浊解毒法在改善MCI患者症状以及用药安全方面有一定优势。本文试从“浊毒”理论来探讨MCI的病因病机及治疗策略。

1 浊毒的概念与致病特点

“浊毒”是中医学中的“浊邪”和“毒邪”的统称。“浊邪”一词首见于张仲景《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治》:“清邪居上,浊邪居下”。后世医家多认为湿邪即“浊邪”，如清代石寿堂《医原·湿气论》:“湿为浊邪,以浊归浊,故传里者居多”。而“毒邪”始见于《黄帝内经》。清代尤在泾在《金匮要略心典》中指出:“毒,邪气蕴结不解之谓”，即邪盛为毒。“浊毒”由“浊邪”与“毒邪”相互胶着而成，既是一种致病因素，又是一种因脏腑功能失调不能排出体外的病理产物[10-12]。“浊毒”又具有内外之分：外来浊毒从外侵袭人体，损伤正气，邪盛正虚而致病；内生浊毒直接损伤人体脏腑、气血、阴阳而发病。浊为阴邪，毒为阳邪，故两者相生互助，致使浊毒致病特点既有浊邪致病的重浊、黏滞、缠绵，又有毒邪致病的迅猛、多变[11,13-15]。

2 MCI的病因病机

MCI属于中医学中“痴呆”“神病”“健忘”范畴。其临床表现以善忘、执行力下降为主，或伴有注意力降低、语言以及视空间功能减弱等症状。MCI的病位在脑，《备急千金要方》云：“脑为清灵之府,六腑清阳之气,五脏精华之血,皆会于头,为至清至高之处……至清而不可犯也”。本病的病因病机仍在不断探索中，最早在《素问·调经论》就有:“血并于下,气并于上,乱而善忘”的说法，提出气血不和则善忘。随着时代和医疗技术的发展，张介宾、陈士铎、王清任等对痴呆的病因病机进行了进一步补充和阐述。《景岳全书》云：“痴呆证,凡平素无痰,或以郁结,或以不遂,或以思虑,或以惊恐而渐至痴呆”，指出该病是由于郁结、不遂、思虑、惊恐等病因交织、积累，发展而成；陈士铎在《辨证录》中提到:“痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。认为痰邪致呆；《医林改错》云：“高年无记性者,脑髓渐空,及凡有瘀血也令人善忘”，指出瘀血使人善忘。总之，MCI的病因病机以脏腑虚损，髓减脑消为本，以气、血、痰、瘀为标。而随着MCI患者的不断增加，相关临床研究的不断深入，我们发现MCI的病机复杂而多变，单一用痰、瘀、气、血等难以概括，而“浊毒”理论的提出为探索MCI的病因病机提供了新的思路和方法。

现代学者通过大量的动物实验和临床研究发现，MCI的危险因素主要包括遗传因素、年龄、受教育程度[16]等不可控因素和脂代谢异常、血清中高纤维蛋白原和高同型半胱氨酸(HCY)、高血糖等[17，18]可控因素。乙酰胆碱(ACh) 是中枢胆碱能系统中具有维持意识的清醒，参与学习和记忆功能的一种重要的神经递质。随着年龄的增长，血管硬化和粥样斑块逐渐形成，血管通透性降低，运输营养物质的功能受损，导致大脑缺血缺氧，一方面 ACh 合成减少，另一方面生成大量自由基和代谢物质如血同型半胱氨酸和 β 淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)等。大量临床调查数据显示，MCI患者HCY水平、三酰甘油(TG)及胆固醇(TC)水平较正常同龄人均有所升高，这些物质会造成血管内皮损伤，增加神经元损害及凋亡，使大脑相关区域血流灌溉受阻，造成神经胶质细胞和神经元等功能单位损伤甚至凋亡，最终形成MCI。与此同时，有研究[19]发现，可溶性 Aβ 寡聚体是产生神经毒性的重要来源。 Aβ 可介导氧化应激和炎症反应，诱导 Tau 蛋白异常磷酸化，破坏神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而形成神经原纤维缠结沉积于细胞，影响ACh的合成和释放，抑制记忆形成和突触功能，造成神经元呈慢性进行性变性[20]，并将异常病理状态感染到邻近的神经元[21]。而异常沉积的 Aβ是形成老年斑的主要成分，可激活小胶质细胞产生的IL-1β(一种常见的促炎因子)，加速小胶质细胞增殖和活化，从而产生大量的炎性因子，造成神经元变性坏死，同时小胶质细胞又可与活化的星形胶质细胞相互作用，促进了 Aβ 的沉积，进而形成正反馈环路[22]。

现代医学中MCI的发病机制与中医“浊毒”致病的病因病机相一致。因年龄的增长，脏腑功能逐渐衰退，造成机体正气不足。正所谓“邪之所凑，其气必虚”。人体中HCY及其氧化产物作用于机体，造成血管内皮的损伤，从而产生大量炎症因子，而炎症因子产生的炎症反应是形成MCI的主要机制[23]。与此同时，TC的升高会加速 Aβ的产生和沉积，从而导致MCI的形成[24]。HCY与TC在机体内的作用和病理性堆积结果，与外来浊毒病邪侵袭机体，蕴结于体内而致病的过程相一致。所以可认为HCY、TC是形成MCI的外来浊毒病邪。外来浊毒亢盛，侵袭人体，损伤正气，易阻滞气机、瘀阻血脉、闭阻经络，导致脑络失养，神明受扰，出现记忆力减退，认知功能下降等脑功能减退的症状。而HCY、TC等外来浊毒病邪堆积会形成神经原纤维缠结和老年斑、炎性因子等病理产物。这些病理产物直接作用于神经功能单位上，造成神经元变性，从而造成认知功能减退。这与中医中外来浊毒病邪在体内不断蓄积，脏腑功能逐步失调，机体气血阴阳受损而形成的内生浊毒的机制相似。故可将神经原纤维缠结和老年斑、炎性因子等病理产物视为内生浊毒。内生浊毒直接作用于脑络，致使脑络败坏，造成MCI急性发病或病情加重。最终，正气不足，外来浊毒不断累积形成内生浊毒，而内生浊毒败坏形体、耗伤脏腑经络，导致正气亏虚。内外浊毒相互为病，形成恶性循环。

3 MCI的治疗策略

根据浊毒致病特点及病因病机，提出MCI的治疗原则为化浊解毒，治疗关键在于分离浊毒，孤立邪势，阻断浊毒生成，给邪以出路[25，26]，打破恶性循环。《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布”。机体内水湿代谢与脾胃、肺、肾密切相关。湿为浊毒之源，所以从脾胃、肺、肾论治可有效阻断浊毒的生成。

正所谓“正气存内，邪不可干”。胃为后天之本、气血生化之源，脾虚则水谷不化，湿邪内生，湿凝成浊，浊邪日久酿毒，最终呈浊毒内蕴之势。内蕴之浊毒循经损伤脑络，造成认知功能障碍。因此运用健脾除湿法可有效阻断浊毒的生成，为化浊解毒的治本之法。临床常用药物有人参、党参、厚朴等。人参具有补脾益气、安神益智之功效。现代研究表明人参的主要成分人参皂苷Rg1可以抑制Aβ25-35导致的凋亡相关蛋白表达变化[27],其主要代谢产物Rh1中剂量(10 mg/kg)可改善小鼠认知障碍,且效果与石杉碱甲相当[28]。党参具有健脾益肺、养血生津之功效。现代药理学研究发现党参含有多糖和构成营养物质的多种氨基酸，对记忆的获得、再现和巩固具有促进作用[29,30]。厚朴具有燥湿化痰、下气除满之功效。结合现代药理研究发现厚朴中分离厚朴酚对中枢神经系统作用显著，具有一定的抗衰老和抗认知障碍作用[31]。

脾胃同居中焦，“以膜相连”，由足阳明胃经与足太阴脾经相互络属，互为表里,构成气机升降之枢，奏升清降浊之功。当浊毒蓄积于胃时，清阳不升，浊阴不下，致使水谷精微不能上荣于头目而浊毒循脾经和胃经上行，从而使髓海失养，脑络受损。故治疗时宜可采用通泻药物排除六腑浊邪，通畅腑气，给邪以出路，使浊毒从大便而出。临床治疗时常用方剂为升降散等[32]。常用药物为大黄、厚朴、枳实等。其中大黄为通腑泄浊之要药，《药品化义》谓：“大黄气味重浊，直降下行，走而不守，有斩关夺门之力，故号将军”。武海霞等[33]实验结果表明大黄中含有的大黄酚可以减少脑一氧化氮含量,降低脑内一氧化氮和酶活性,对Aβ所致记忆力障碍有保护作用。

肺主行水，主宣发肃降，通调水道。肾主水，升清降浊，司膀胱开阖。肺肾功能正常，则水液代谢协调平衡，从而使浊毒化生无源，打破浊毒化生的恶性循环。因此通过补肺肾可达化浊解毒治疗MCI的目的。临床常用方剂有六味地黄汤[34]、加减薯蓣丸[35，36]等。临床试验[35，36]表明加减薯蓣丸能显著改善轻度认知障碍患者的临床症状,提高简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分，改善患者血液流变学，提高患者生活质量。常用药物有山药、银杏叶、远志、淫羊藿等。银杏叶归心、肺经，具有敛肺平喘、化浊降脂之功效。大量实验研究表明银杏叶提取物具有改善记忆及认知功能障碍的作用[37-39]。远志具有安神益智、交通心肾的功效。倪洁等[40]发现远志皂苷可以提高注射Aβ诱导的模型大鼠海马低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的表达水平,促进Aβ的转运和清除，达到改善其学习记忆能力的目的。

4 小结与展望

轻度认知障碍是痴呆的早期阶段，对MCI患者进行有效的干预，可以达到延缓、控制甚至康复的目的，为痴呆这一不可逆疾病的预防提供了一个方向。浊毒致病理论是在继承传统中医学病机原则、辨证原则的基础上引进了现代医学的基本概念，揭示了疾病的发生、发展和转归的基本病理变化。深入了解浊毒病邪的致病规律，将传统中医学的预防原则和现代预防医学的具体措施结合为一个整体，可达到有效预防疾病发生和阻止疾病发展的目的。所以浊毒致病理论沟通了传统中医学与现代医学，丰富了现代中医病因学说，也为中医探索MCI的病因病机提供了新思路，更提高了中医治疗MCI的说服力。本文将浊毒致病特点与轻度认知障碍发病特征相结合，对MCI浊毒证病因病机、临床表现及治疗策略进行了论述，进一步验证了中医从浊毒论治MCI的可行性和有效性。