虫类药物在恶性骨肿瘤中的运用现状*

王红艳，苑小龙，魏 征，张俊萍，蔡小平

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州 450004)

骨肿瘤是指发生于骨内或转移性起源于各种骨组织成分的肿瘤，分为原发性、继发性和转移性骨肿瘤，较多见的转移来源有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。有临床研究[1]表明，大多数的乳腺癌和前列腺癌会发生骨转移，形成骨肿瘤。骨肿瘤的主要症状为疼痛，后期患者无法忍受，导致患者生活质量不高。历年来，虫类药在抗肿瘤方面的运用越来越广泛，很多的研究也表明虫类药确有抗肿瘤效果。现笔者对虫类药的药理作用及在骨肿瘤的运用方面做一概述。

1 中医学对骨肿瘤的认识

中医古籍涉及“瘤”的记载有“积聚”“癓瘕”“骨石痈”“肉瘤”“石瘤”“骨疽”“石疽”等，都与骨肿瘤有关，但并没有统一的称谓。明代薛己《外科枢要》曰：“若伤肾气，不能荣骨而为肿者，其自骨肿起，按之坚硬，名曰骨瘤。”《洞天奥旨》云：“至于骨瘤石瘤，亦生皮肤之上，按之如有一骨生于其中，或如石之坚，按之为疼者也。”《医学入门》曰：“肾主骨，劳伤肾水，不能荣骨而为肿，曰骨瘤。”

目前，对于骨肿瘤的病因病机还没有统一的标准，和多种因素相关，但中医学始终围绕“正虚邪侵，相互搏结，终伤骨成瘤”的观点[2]。姜洋[3]查阅古籍，总结古代中医著作对骨肿瘤的认识，认为寒邪、气血瘀滞和肾气亏虚是导致骨肿瘤的主要病因。发病的患者可能会存在禀赋不足、体质偏颇等原因，又受寒凝邪气或气滞血瘀，正气与邪气相互搏结而发病。郑翠娥等[4]认为，正虚邪实是发病的根源，主要病机为津血亏虚，阳气不足，痰瘀毒邪相互胶结。孙天海[5]提出，骨肿瘤的内因为先天不足，劳倦内伤，肾精亏虚；外因为热毒、寒湿之邪乘机侵入，致气血凝结，经络受阻，伤筋蚀骨，最终蓄毒蕴结成瘤。周仲瑛针对肿瘤病机提出了“癌毒”学说，指出“癌毒”不仅是致病因素，还是病理产物，正虚是癌毒形成的先决条件[6]。蔡小平以脏腑为目，提出“瘀毒论”，认为恶性肿瘤是以“瘀毒”为标、“元气亏虚”为本的新观点[7]。各医家对于骨肿瘤病机不外乎“虚、痰、瘀、毒”：内因为肾气亏损，肾主骨，故易得骨病；外因多为热毒、湿寒之邪入侵，以致气、血、痰、湿郁结，伤筋蚀骨，蓄结成毒瘤[8]。在治疗方面，骨肿瘤常采用大攻、大补、破血、豁痰等突破常规治疗的方法，用药选择上紧紧围绕“以毒攻毒”的原则，这取决于骨肿瘤的特殊病理机制[9]。《外科大成》云：“骨瘤属肾，治宜补肾行瘀，破坚利窍。”

2 常用的虫类药物

虫类药是指来源于动物的整体或某一部分、动物体的生理或病理产物、动物体的加工品等可供药用的一类资源。古人对于虫类药的运用已有记载，因其具有攻坚破结、活血化瘀、搜络解毒、散结消痈等功效，对虫类药的现代药理学研究也表明其有抗肿瘤成分，故在骨肿瘤治疗中运用广泛。现对常用于骨肿瘤的几种虫类药的功效及药理作用阐述如下。

2.1 全 蝎

全蝎性辛、平，有息风镇痉、通络止痛、攻毒散结之功效，主治小儿惊风，中风口，风湿顽痹，疮疡，瘰疬[10]。现代药理学研究[11]表明，全蝎对多种部位的肿瘤生长有抑制作用。目前，研究较多的抗肿瘤成分为蝎毒，复杂的活蝎毒包含活性多肽、核苷酸、脂质等尚不明确的化学成分[12]，其抗肿瘤作用涉及阻滞细胞周期、抑制新生血管生成、诱导细胞凋亡等多个方面[13-14]。徐龙生等[15]成功建立骨癌痛模型后，用不同剂量的蜈蚣全蝎散干预实验组大鼠，结果显示，蜈蚣能够降c-fos蛋白表达量，且具有剂量依赖性，而c-fos虽属原癌基因，但由于疼痛等病理性刺激能够诱导其在中枢神经系统中的表达，目前已被作为一种疼痛标志物，由此推测蜈蚣全蝎散可改善骨癌疼痛。最新研究[16]证实，全蝎通过抑制骨破坏、脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，能够对骨癌疼痛模型大鼠产生镇痛作用。因此，全蝎被广泛用于治疗骨肿瘤。

2.2 蜈 蚣

蜈蚣性辛、温，有毒，归肝经，有息风镇痉、通络止痛、攻毒散结之功效，常用于治疗肝风内动，痉挛抽搐，风湿顽痹，偏正头痛，疮疡，瘰疬[10]。张锡纯《医学衷中参西录》云：“蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。”现代药理学研究发现，蜈蚣可以抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤形成新生血管和提高机体的免疫功能，发挥其抗肿瘤的作用[17]；蜈蚣的提取物蜈蚣素，可促使肿瘤细胞坏死凋亡，达到抗肿瘤效果；同时，又通过增强人体网状内皮细胞机能，增强其抗肿瘤能力[18]。昆虫经过诱导能够产生一种有抗菌活性的碱性多肽物质成分抗菌肽，在临床应用中受到广泛关注。侯欢欢等[19]研究发现，少棘蜈蚣的抗菌肽可诱导肿瘤细胞凋亡，并且在规定实验范围内的剂量对大鼠红细胞没有溶血性，对正常细胞的毒性也比较小。Ma等[20]发现，蜈蚣的乙醇提取物能阻碍表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达，从而抑制肿瘤细胞增殖。蜈蚣的抗肿瘤作用也被广泛运用于骨肿瘤的治疗，但因其具有毒性，临床中应严格把控其用量。

2.3 斑 蝥

斑蝥性辛、热，有大毒，归肝、胃、肾经，有破血逐瘀、散结消癥、攻毒蚀疮之功效，常用于治疗癥瘕，经闭，顽癣，瘰疬，赘疣，痈疽不溃，恶疮死肌。因其有大毒，用量为0.03～0.06 g，炮制后多入丸、散剂[10]。现代药理学研究[21]表明，斑蝥主要活性成分斑蝥素具有抗肿瘤作用，能够通过改变细胞内线粒体的结构，影响合成蛋白质，使肿瘤细胞凋亡。斑蝥素能刺激核因子kB(NF-kB)的表达，从而影响肿瘤细胞的凋亡和侵袭转移[20]。但因斑蝥素的毒性大，故不易直接用于人体，临床运用前通常要先减毒，通过对修饰其结构合成的衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥素酸钠等，具有良好的临床使用价值[22]。

2.4 土鳖虫

土鳖虫性咸、寒，有小毒，归肝经，有续筋接骨、破血逐瘀之功效，常用于跌打损伤，骨折筋伤，癥瘕痞块等[10]。现代药理学研究[23]发现，土鳖虫具有抗肿瘤、抗凝血、促进骨折愈合等作用。葛钢锋等[24]研究发现，土鳖虫醇提取物(ESE)体外有抗肿瘤活性。牛宗新等[25]采用ESE与环磷酰胺联合运用研究其抗H22肿瘤作用，结果显示，ESE不仅能抑制H22肿瘤的生长，且对环磷酰胺具有减毒增效作用。范学铭[26]研究发现，含有土鳖虫成分的血清能够促进成骨细胞中相关成骨基因的表达，从而促进愈合骨损伤。多种实验表明，土鳖虫镇痛的功效主要源于土鳖虫酶解物的作用，但具体的作用机制尚未明确[27]。

2.5 壁 虎

壁虎又名守宫、天龙，性辛、温，有毒，归肝经，有攻毒散结、通经络、止痹痛之功效，常用于治疗中风口，风湿顽痹，疮疡，瘰疬等[10]。现代药理学研究证明，壁虎能够抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞分化和调节肿瘤微环境[28]。钱昕[29]在观察壁虎多肽混合物抗肿瘤机制研究中发现，其能够抗肿瘤组织的血管增生，作用机制可能与抑制产生肿瘤细胞VEGF基因有关。黄慧玲等[30]通过观察壁虎对肝癌干细胞特性的影响实验，发现壁虎干预后肝癌细胞培养形成的肿瘤球的数目减少和大小缩小，作用机制与壁虎抑制Wnt信号通路有关。

3 虫类药的临床运用

骨肿瘤在治疗上常突破常规治法，往往选用具有大攻、大毒、破血等功效的药物，这是由骨肿瘤的病理性质决定的。虫类药在肿瘤治疗中运用广泛，大多因其“以毒攻毒”之性。雷慧蓉等[31]基于中医传承辅助平台对治疗骨肿瘤方剂组方用药分析中，发现全蝎、蜈蚣、地龙用药频次很高，说明各医家对虫类药在骨肿瘤临床治疗上的重视。陆明擅用土鳖虫与鳖甲、僵蚕、水蛭配伍，治疗骨转移瘤常用量为6～10 g[32]。古籍《名医别录》记载蜂房能治附骨痈及恶疽，可使“诸毒均瘥”，常用于对骨转移癌及乳腺癌、肺癌、淋巴结转移癌的治疗[32]。朱良春根据自己用虫类药治疗肿瘤的经验，提出“扶正消癥法”，指出肿瘤治疗在于祛邪、扶正两方面，常用全蝎、鳖甲、蜈蚣等来治疗各种恶性肿瘤，疗效颇佳[33-34]。周仲瑛也持同样看法，指出祛邪与扶正应有轻重缓急，当癌毒凶猛时，应当攻补兼施，治疗上常将攻毒药与解毒药通用，以攻消毒邪，且不伤正[35]。李守静[36]研究表明，主要成分为蜈蚣的骨痨丸治疗骨结核与关节结核的总有效率可达97%。哈尔滨学术继承小组提出，骨结核属毒痰凝结，治疗上应开其腠理、促其气血运行，毒亦随之而消，故拟用蜂房散(由蜂房、血余炭、熟地黄、蛇蜕、蝉蜕、僵蚕组成)进行治疗[37]。蒋士卿[38]常将蜈蚣配伍全蝎治疗脑肿瘤、骨肿瘤等恶性肿瘤，增强其攻毒散结之力。钟森常用蜈蚣与全蝎配伍，认为两者既可消瘀散结，又可止痛，加之有透经络之效，尤其对后期的癌性疼痛有较强镇痛作用，故常用于治疗骨转移癌[39]。郭骏骐等[40]报道，名老中医石玉林以鹿角胶、龟板、猪脊髓、象牙等中药为主治疗乳癌骨转移30例，结果显示，虫类药对骨转移瘤治疗的效果极佳。因此，虫类药在骨肿瘤的治疗中运用广泛，且临床疗效好。

4 小 结

虫类药在骨肿瘤的治疗中还有很多问题需要注意，大多数虫类药物性峻猛，攻邪之性强，要注重攻补兼施，灵活运用，注重配伍，恐伤正气；对于虫类药物的运用还要注意炮制及其剂量的把控，多数虫类药物具有较大毒性，一定要注重审时度势，因肿瘤患者多已正气亏损，免疫力低下，不能一味攻伐，要适可而止，避免攻伐太过，正气更伤，预防过敏反应[41]。许多的虫类药物抗肿瘤成分及机制还未得到充分的阐明，未来还需要更多的实验和临床研究去证实。随着医疗技术的不断发展，相信会有更多的虫类药物在今后的骨肿瘤治疗中发挥作用，为中西医结合治疗骨肿瘤做出贡献，发挥中医抗肿瘤的优势。