基因治疗方法治疗艾滋病的研究进展

卢一洲，相 霞

(上海健康医学院基础医学院，上海 200237)

HIV病毒是一种能够攻击并逐渐破坏人体免疫系统的逆转录病毒，其会引起人体免疫功能下降，致使机体更易被感染，最终导致死亡[1]。艾滋病(AIDS)是获得性免疫缺陷综合征的简称，是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性致死性传染病，被国家列为乙类传染病，其主要通过性行为与共用注射器进行传播，其他传播途径有母婴传播以及血液传播[2]。目前对于艾滋病的治疗方法主要有抗反转录病毒治疗、免疫调节治疗以及药物治疗等，但都无法根除HIV病毒且目前尚无根治艾滋病的治疗手段[3]。基因治疗是一种全新的治疗技术，它能将正常基因导入靶细胞内，再借助靶细胞来纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗目的，其广泛应用于癌症、遗传性疾病、感染性疾病等多种疾病治疗中[4]。近些年来，学者们发现一些基因治疗技术在治疗艾滋病方面也有着不错的成效，有些甚至已经取得了较多成果，因此其在艾滋病治疗中逐渐崭露头角。

1 艾滋病基因治疗的理论依据

艾滋病是指由HIV病毒感染所导致的进行性免疫功能缺陷，它可以导致人体免疫功能下降，继发各种机会性感染、中枢神经系统病变等疾病，其中恶性肿瘤是导致患者死亡的主要原因之一[5]。

目前针对艾滋病的治疗方法主要是高效抗反转录病毒治疗(HAART)，尽管其能够较好地减少机会性感染的几率并减少病毒的传播，但其并不能彻底根治艾滋病，且对于人体有着不良反应[6-7]。韦吉伟等通过对88例患者的治疗调查发现，使用HAART法的患者的E峰减速时间与服药时长、病程都呈负相关，这就说明HAART法对人体心功能有着一定的影响，且伴随病程的增长而加重[8]。

而基因治疗能够将人体正常基因或具有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞来纠正基因缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗目的的生物医学的高级技术[9]。其不仅能够作用于艾滋病本身的治疗，也能通过各类肿瘤独特的突变，触发机体的免疫系统对其进行识别，从而有效地预防各种癌症的发生[10]。相较于传统化学疗法不同，基因治疗会刺激机体自身的防御系统来选择性地破坏肿瘤细胞，而对健康细胞的损害非常有限[11]。

2 艾滋病基因治疗的临床疗效

当前对于艾滋病的治疗仅停留在控制病毒的体内复制、阻断病毒的体内传播等，但病毒仍会在体内潜伏，一旦停药就会出现大幅度反弹，导致病情恶化。因此，近些年来对于艾滋病治疗的研究热点主要在于长久抑制患者体内病毒、做到功能性治愈甚至痊愈等[12]。而基因治疗则可以通过针对病毒或宿主的靶标来抑制病毒的入侵、复制以及病毒基因的表达,合理应用基因编辑技术还有望清除整合的前病毒DNA，或者使宿主细胞获得长期抗HIV感染的抗性，从而尽可能地达成长期抑制病毒的目的[13-14]。

目前，基因治疗针对艾滋病的临床经验较少，眼下比较有说服力的是彭爽等通过研究发现的基因编辑技术修饰CC趋化因子受体5(CCR5)对艾滋病的治疗的结论，通过对12名患者的治疗中发现，使用基因编辑技术修饰后的CD4+T淋巴细胞相较于修饰前的减少数量更少、形态也更加稳定，由此可见，当前基因编辑的基因治疗方法对于艾滋病的治疗有着较为可观的成果[15]。

尽管基因治疗对于艾滋病本身的临床疗效尚在试验阶段，但其对于艾滋病患者由于免疫缺陷而导致的恶性肿瘤却有着较好的疗效。张艳等在研究中发现p53基因是一种十分有效的抑癌基因，其用于治疗艾滋病继发的肿瘤有着良好的效果，而在50%的肿瘤患者身上都出现了p53基因的缺失或突变，因此通过基因治疗手段利用载体将p53基因导入肿瘤患者体内是一种可行性较高的新型治疗方法[16]。

3 艾滋病基因治疗的利弊

基于基因治疗这一新兴治疗手段的诞生，艾滋病治疗终于有了新的突破，基因治疗的优势是十分显而易见的，从目前的研究发展来看，其优势主要有以下两点。

第一，基因治疗的疗效更好，传统治疗方法的主要目的在于杀灭体内病毒，或是抑制患者体内的病毒复制、传播等过程，而诸如RNA沉默、修饰CD4+T淋巴细胞、DNA编辑等基因编辑技术的应用不仅具有抑制或是彻底清除患者体内病毒的可能[17]，而且基因治疗对恶性肿瘤、癌症等也有很好的疗效，对于部分癌症甚至有更高的治疗率[18]。

第二，基因治疗的副作用更小，传统治疗方法如放疗、化疗产生的辐射会导致人体出现食欲下降、呕吐、失眠等症状，还会使患者出现皮疹、脱发，甚至导致智力下降，这将严重影响患者的日常生活质量，而基因治疗是直接作用于患者基因的治疗方法，因此其副作用微乎其微[19]。

就目前看来，困扰了人类许多年的艾滋病治疗难题看似以及告破了，然而现实却没有那么简单，尽管基因治疗有着疗效好、副作用小的特点，但它还存在一个严重的道德伦理问题。因为基因治疗是直接作用于人体基因的一种治疗手段，因此其不仅具有治病救人的功效，也能够通过修改人体基因造成严重的基因突变或遗传问题。2018年11月26日，南方科技大学的贺建奎副教授宣布一对经过基因编辑的婴儿诞生，尽管据本人称这对婴儿具有天生抵抗艾滋病的能力，但这种行为引发了人们的广泛争议[20]。众所周知，修改人类基因是一种违背道德伦理的行为，它不仅可能加剧社会的不平等或造成遗传阶层分化，甚至会导致人类整体遗传及进化危机[21]。而在此次事件发生后，人们对于基因治疗的印象也就降低了许多，甚至认为基因治疗就是一种变相修改人类基因的手段[22]。因此，消除人们对基因治疗的猜疑、重新建立起人们对基因治疗的信任是眼下至关重要的一件事。

4 小结

艾滋病是一种人体免疫功能缺陷疾病，其能够造成机体免疫功能下降，从而导致继发感染、恶性肿瘤等一系列并发症的产生。目前针对艾滋病的治疗手段有放射疗法、化学疗法、抗反转录病毒治疗等，然而这些方法都仅仅达到杀灭体内病毒、阻断病毒在体内的传播等目的，对于彻底清除体内病毒却力不从心。

基因疗法是一种新兴治疗手段，其能够通过载体将机体正常基因或特定治疗基因运输到人体内指定地点进行基因层面上的治疗，这种方法不仅比传统方法的疗效更加出色，还可以达到彻底消灭人体内病毒的目的，因此近些年来，基因疗法被广泛应用在遗传疾病、心血管疾病、感染性疾病以及恶性肿瘤的治疗之中。

尽管当前基因治疗在艾滋病治疗方面的临床经验较少，但仍有学者通过调查研究发现经过基因修饰的CD4+T淋巴细胞的稳定性比原来更高，且在肿瘤治疗方面，基因治疗有着较为扎实的理论基础，这足以说明基因治疗无论是对于艾滋病本身的HIV病毒，还是对于艾滋病并发的恶性肿瘤都是有着很好的效用与光明的前景的。

即使基因治疗的前景大好，但当下仍需要注意并解决它本身存在的诸多问题。除了本身技术尚不成熟、专业技术人才的培养较为困难以及成效较不稳定的缺陷之外，道德伦理问题是摆在基因治疗面前的一座大山。继2018年南方科技大学的贺建奎副教授对婴儿进行基因编辑事件之后，人们对基因工程产生了种种猜疑，甚至对基因治疗也不再认可。基因治疗目前的发展势必要进行人体试验，而人体试验一旦失败，其造成的后续问题将接踵而至，但是如果顾忌这个问题而不去进行人体试验的话，基因治疗技术将很难变得成熟[23]。因此，基因治疗眼下最关键的一件事就是消除人们对于基因治疗的猜忌，重新建立人们对基因治疗的信任，而当人们信任基因治疗这一新技术之后，志愿者就会出现，人体试验的难题也就迎刃而解了。

虽然对于一类疾病而言，疫苗总是比治疗更加有效，而且早在2014年，俄罗斯就宣称拥有了疫苗原型且已经通过了一期临床试验，但是就目前情况来看，俄罗斯仍在二期临床试验停留，因为只有48%的人群同意付费接种疫苗，而只有20%的人群同意免费接种疫苗[24]。由此可见，疫苗的成功诞生还有很长的道路要走，但是患者人数却在逐年增加，因此更加有效的治疗手段才是当下的重中之重。

另外，基因治疗的关键还应当以加强基础研究为主的同时坚持促进技术方面的创新，例如可以建立一个或多个基因治疗的关键性新型平台技术等[25]，只有不断加强自身的理论基础，使自身的临床实践能够经得起人们的考验，这样才能使得基因治疗这一新兴治疗手段获得人们的肯定，早日攻克艾滋病这一难关。