肠道菌群与乳腺癌的相关性研究进展

邹婕妤，尹晓玲，杨镇洲

(1.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400000；2.重庆市第九人民医院,重庆 400000)

近年来乳腺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤,关于肠道菌群与乳腺癌的关系成为乳腺癌的研究重点。肠道菌群不仅可以通过雌激素、免疫调节等途径参与乳腺癌的发生发展,还通过多种机制影响乳腺癌免疫治疗、化学治疗、靶向治疗及预后。本文回顾近期研究成果,对肠道菌群在乳腺癌的发病机制、治疗及预后三方面进行综述。

1 肠道菌群与乳腺癌概述

人体肠道内存在着一个数量庞大、种类众多的微生物群落-肠道菌群。它包含的细菌数量则可达 1×1014个[1],种类可达1000种,主要由厚壁菌门、 拟杆菌门、 放线菌门和变形菌门组成,此外还包括梭杆菌门、 疣微菌门等[2]。正常情况下,肠道菌群与宿主之间互利共生,通过新陈代谢—免疫调节—神经内分泌这一网络紧密联系,处于动态平衡[3]。《2020全球癌症报告》中最新数据表明,2020年乳腺癌全球新增人数达226万,乳腺癌已成为全球最常见癌症[4]。多种致癌因素与乳腺癌的发生、发展紧密相关。近年来,随着分子生物学技术的进步,许多团队对肠道菌群与肿瘤的发病机制展开了研究,由此,多项研究结果均证实肠道菌群与肺癌、乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤的进展及治疗有一定联系。

2 肠道菌群与乳腺癌的联系机制

2.1发病机制

2.1.1雌激素:在对乳腺癌的病因研究中,研究者们发现除了遗传因素、性别、年龄、乳腺增生性疾病、生活方式等危险因素外,内源性或循环雌激素水平升高与乳腺癌风险增加直接相关,尤其是在绝经后妇女人群中[5-9]。研究显示,雌激素能够促进乳腺正常上皮和癌细胞的增殖[8],并能通过Notch信号通路促进乳腺癌转移[10]。

人体内雌激素大多在卵巢合成,它的代谢主要发生在肝脏,游离雌激素在肝脏中形成结合雌激素后由胆汁排泄或随尿液排出,胆汁中的雌激素进入胃肠道,随后在β-葡萄糖醛酸酶的作用下解耦。在小肠远端,解耦形成的游离雌激素被重新吸收,随后进入门静脉,从而实现雌激素的肠肝循环,升高了血液中雌激素浓度[11-13]。多项研究表明,肠道菌群通过肠肝循环调节雌激素稳态,一些寄存在肠道的微生物具有β-葡萄糖醛酸酶活性,能加快雌激素的羟基化和早期解离,多种途径升高血液中雌激素浓度[12,14,15],随血液循环至乳腺等靶器官。

2.1.2免疫调节：肠道是人体最大的免疫器官,在肠道内,肠道微生物与宿主的免疫系统通过肠—肝轴、肠—脑轴等器官系统相互作用[16]。炎性反应和免疫是肿瘤的两个基本特征。Elinave团队[17]的研究表明：肠道菌群通过与炎症小体相互作用在肠道炎症和肿瘤的进展中发挥重要作用。普氏菌和TM7细菌数量的增加,可致淋巴细胞分泌大量IL-6,从而促进癌症的发生。分节丝状菌等肠道细菌能刺激肠道巨噬细胞、树突状细胞等分泌一些细胞因子来促进Th17细胞产生IL-17、IL-22,而这两种细胞因子具有很强的促肿瘤效应[18-20]。乳酸杆菌属、双歧杆菌属等可以诱导肠道Foxp3+Treg 细胞和Tr1 细胞,后者通过分泌IL- 10抑制Th17细胞的增殖和IL- 17的产生,抑制肿瘤的生长[21-23]。SH等的回顾性研究[24]发现,肠道微生物组数量和丰度的增加与肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrates lymphocytes,TILs)的表达呈正相关,而TILs具有肿瘤杀伤能力[25],其数量是抗肿瘤反应最准确的指标和有用的预测指标。由此可见,肠道菌群通过影响人体的固有免疫和适应性免疫来达到对肿瘤的促进或抑制作用。

另外,在相关研究中,肠道菌群、IL-6和中性粒细胞之间的相互作用已经在乳腺癌患者中得到证实[26]。近年,多项研究还表明微生物相关分子模式(Microbial-related molecular patterns,MAMPs)与Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)结合会促进恶性肿瘤的发生[27]。另有相关研究[28-29]发现,短链脂肪酸作为肠道微生物的重要代谢产物,可直接作用和调节肠道多种免疫细胞,由此对恶性疾病产生调节作用。

目前,关于肠道菌群与免疫系统的机制尚未完全阐述清楚,还需要大样本的队列研究、基础研究来探索与证实。

2.2治疗:乳腺癌的治疗选择取决于肿瘤的分期和病理类型。治疗方法包括局部治疗(手术、放疗)和系统治疗(化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗)。

2.2.1免疫治疗:近年来,免疫检查点抑制剂的应用在部分晚期肿瘤的治疗中取得了较好的疗效,其主要应用于肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等。与此同时,乳腺癌的免疫治疗也初现曙光,目前乳腺癌的免疫治疗的主要研究目标人群为：三阴性乳腺癌患者[30]和HERT-2阳性的乳腺癌患者[31]。

乳腺癌作为“冷”免疫肿瘤,肠道菌群对其免疫治疗的敏感性、耐药性、不良反应等均有不同的影响。多项研究[32-35]表明,肠道微生物群在介导肿瘤对PD-1抑制剂免疫治疗反应性中起着关键作用,对抗PD-1治疗有反应的患者肠道菌群中的细菌多样性显著升高。Routyden团队[32]研究发现NSCLC、RCC患者粘蛋白嗜酸杆菌可增强患者对免疫抑制剂的反应性,另外用这些患者的粪便对抗生素处理过的小鼠进行粪便微生物移植,证实了患者肠道菌群可以影响这些小鼠对免疫检查点抑制剂的反应性,并得出微生物组控制着癌症患者的癌症免疫设定点[32-36],操纵肠道生态系统以规避对ICIs的主要耐药性可能是可行的。通过研究发现,厚壁菌门瘤胃球菌科的细菌类群与免疫治疗的毒性有关[37],拟杆菌门的拟杆菌目细菌类群丰度较高,则与免疫治疗的低毒性相关[38]。

2.2.2化疗：研究显示,化疗药物可能依赖正常的肠道菌群的参与,化疗药物能通过利用肠道菌群来提升抗肿瘤的疗效。目前肠道菌群涉及的乳腺癌化疗药物,主要有环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、铂类、氟尿嘧啶类。

早在2013年就有研究[39]报道过广谱抗生素(ATBs)和万古霉素降低了CTX的体内抗癌活性。后Roman等[40]发现,海氏肠球菌和人巴尼斯杆菌促进环磷酰胺诱导的治疗性免疫调节作用。Shahid F和Lida N等[41-42]的研究发现,在无菌或者使用抗生素的小鼠,经过皮下移植瘤处理,其对顺铂等铂类化疗药物的疗效明显降低。Guan团队对转移性乳腺癌患者接受有节律剂量卡培他滨治疗并与接受常规剂量的类似人群进行了粪便微生物特征的研究,观察到卡培他滨与常规患者不同的微生物群分布和多样性减少[43]。进一步的微生物群调查表明,卵形布劳特氏菌与卡培他滨无进展生存期显著相关,而松毛虫菌与无进展生存期呈负相关。

同时,在临床和动物实验中,我们发现氟尿嘧啶类、铂类化疗药物常引起腹泻,而化疗药物导致的肠道菌群失衡是发生腹泻的主要原因,乳酸杆菌和嗜酸乳杆菌[44]等益生菌可能有特殊疗效。Shen等的研究报道肠道菌群与铂类药物引起的机械痛觉过敏有关,并发现无菌小鼠或抗生素处理的小鼠中铂类药物抗肿瘤作用明显下降,同时也减少痛觉过敏的发生[45]。

2.2.3靶向治疗：He等的研究分析了绝经前乳腺癌患者肠道菌群及代谢产物的变化,并在体外用显著改变的丙酸和丁酸处理乳腺癌细胞,以检查它们对细胞活性的影响,最后发现短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)受体可能成为治疗绝经前乳腺癌的新靶点[46]。

2.2.4放疗及内分泌治疗：目前肠道菌群与放射治疗的研究,主要集中在肠道菌群对放射性肠炎及肠道细胞对放疗的敏感性方面,关于其与乳腺癌放疗的研究,同时,内分泌治疗也还有待进一步佐证。

2.5预后：Chen团队[47]、Urbaniak C团队[48]、Goedert团队[49]等的研究均表明乳腺癌患者与健康女性的微生物模式不同,表现在细菌的种类、丰度及功能上。具体为：肿瘤患者中梭状芽孢杆菌科、粪卡利菌科和瘤胃球菌科的数量较多,而多里亚科和毛螺旋菌科的数量较少。微生物组及其与乳腺癌的相关性研究虽然还处于分子研究的起步阶段,但它具有巨大的潜力。同时,一项正在进行的临床试验研究[50]提出微生物群有望作为一种额外的环境危险因素和疾病的潜在预后调节因子。

3 结语

越来越多的证据使我们认识到人类肠道微生物群和癌症的相关性,这一领域的研究结果可能有相当大的临床意义。多项研究都在启发我们,调整肠道菌群稳态可能成为乳腺癌的新疗法,即通过操控肠道细菌来达到改善乳腺癌治疗效果,如改善饮食、控制抗生素的应用、益生菌的设计、粪菌移植[51-52]。

尽管肠道菌群研究领域最近取得了进展,但关于肠道菌群与乳腺癌的关系尚不完全清楚,主要问题是：①动物实验与临床应用存在一定的距离；②部分研究样本量目前只存在小样本的分析,不具代表性；③关于肠道细菌的检测方法尚不统一,但是肠道菌群与乳腺癌的发生、发展、对治疗的影响有一定关系这个结论是明确的。

不同的细菌种类和癌症之间已经建立了强有力的联系,但是潜在的机制仍然难以捉摸,需要通过临床前模型和临床试验进行广泛的验证。因此,我们还需要从以下几方面进一步研究：①更多的基础实验来阐述两者相关性及其机制,尤其是在免疫调节方面；②肠道菌群与更多乳腺癌化疗药物、内分泌治疗、放疗的相关性研究；③可探索靶向的菌群干预用于预防、治疗乳腺癌,及其最佳组成、制剂类型与应用时机。因此,全面了解肠道菌群在宿主和肿瘤细胞中的相关临床机制,可能有助于改善乳腺癌治疗及预后。