原发性肝癌的中医药治疗研究进展

★ 林小林 唐林 陈宝贵（.天津中医药大学 天津 3067；.天津市武清区中医医院 天津 30700）

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）简称肝癌，是肝细胞和肝内胆管上皮细胞发生恶变引发的恶性肿瘤，常为慢性肝病和肝硬化的并发症，是我国常见的恶性肿瘤之一，尤与乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的慢性感染有关［1］。根据2015年中国恶性肿瘤病发的统计结果，肝癌的发病率位居第四，死亡率位居第三［2］。本病发病率男女之比为5∶1。目前，肝癌的治疗手段主要有：（1）手术治疗（手术切除或肝移植）；（2）局部治疗：①经皮穿刺瘤内注射无水乙醇（PEI）；②射频消融术（RF）；③经皮肝动脉插管栓塞化疗（TACE）；（3）生物治疗（分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗）；（4）放疗和系统化疗；（5）中医药治疗等。尽管新的诊断方法和治疗手段不断涌现，但是肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状；临床症状明显者，病情大多已进入中晚期。因此，要进一步提高患者的生存率就必须重视早期诊断和规范治疗，尤其是个体化治疗。肿瘤发展进程中需要多学科协作［3］（Multidisciplinary team，MDT）综合治疗模式的参与管理。恶性肿瘤的治疗不再仅着眼于单纯消除瘤体，而是有计划、合理地应用各种综合治疗手段，以期达到最大限度控制肿瘤，提高治愈率，改善患者生活质量，延长患者生存期的目的；这与中医“整体观念”“调和阴阳”“以人为本”“扶正祛邪”等理念相类。作为多学科协作治疗中的重要一员，中医药在治疗肿瘤中发挥了自身优势，本文就中医药治疗肝癌的病因病机、辨证论治、中西医结合治疗、作用机制等方面作一综述。

1 中医对肝癌病因病机的认识

中医学无“原发性肝癌”这一明确病名，肝癌类似病在古医籍中见于“肝积”“脾积”“息贲”“积聚”“癖黄”“癥”“肥气”“鼓胀”等疾病。当代医家在传统中医基础理论的指导下，对肝癌的病因病机进行了更深入的探索。郁仁存［4］主张衷中参西，提出了肿瘤发病的“内虚学说”，指出肝癌发病主要是正气亏虚、外感疫毒，引发机体阴阳失衡，气血不和，加之情志失调，肝失疏泄，气滞血瘀，积聚于胁下，从而最终发为癌毒。郑伟达［5］认为本病主要为外受寒气、湿邪、湿热，加之饮食不节，脾胃损伤；或因情抑郁，肝气郁滞，气滞血瘀，结而成积，脾阳为湿所困，湿郁化热，蒸郁而生。钱英［6］认为本病是由肝郁等七情损伤及饮食、劳倦、外感等因素反复刺激而伤及五脏，变为虚劳。虚劳阴阳伤损，正气亏虚，不能祛邪，外邪入里，留滞经络，积于脏腑，不能宣通经络；肝气郁结，脾虚失于运化，元气亏虚，络脉不通，痰湿瘀血邪毒结聚不散，聚于内结于腹也。张洪亮［7］依据“三因九毒学说”，提出肝癌“正邪极端失衡理论”，具体表现为：正虚癌毒。正虚：正气虚衰（精神气血阴阳亏虚）；标实：癌毒炽盛（气滞血瘀热毒痰凝湿聚）。虽则诸家侧重点不同，但于正虚邪实立论上不谋而合，肝癌由于感受湿热毒邪迁延留滞，七情郁结，饮食内伤等所致肝脾失和，脏气亏虚，气血痰毒瘀结脉络，日久渐聚积成块停于胁腹而成。

2 肝癌的辨证论治

2.1 重视瘀、郁同治 《医林改错》云：“肝腹有块，必有形之血。”任应秋教授认为“肝气不疏，肝血不行则瘀”。因此，化瘀软坚法贯穿肝癌治疗的始终。谢兆丰［8］认为活血化瘀药物具有抗炎、改善微循环、抗肝纤维化的作用，处方多选红花、当归、地鳖虫、赤白芍、丹参、红花之品软坚散结、攻邪而不伤正。周宜强［9］认为活血药物能激活机体非特异性免疫，提高机体巨噬细胞的吞噬功能，能有效杀灭癌细胞，在选择活血化瘀药时，多选用大黄、当归、茜草、三七、生蒲黄、仙鹤草等具有活血止血或作用平和的药物。朱丹溪云：“冲和，百病不生，一有怫郁，诸病生焉。”任应秋教授提出：“凡病之气结、血凝、鼓胀、积聚、痞满、虚损等，都和肝气不能舒畅分不开，有的是因为肝气虚不能舒，有的是肝气郁而不得舒，积之既久则气停血滞……治疗时应注意和肝的方法。”闫绍华［10］遵《内经》：“肝欲散，急食辛以散之，肝苦急，急食甘以缓之”理论拟“和肝饮”扶正防脱，恢复肝之疏泄条达，药用黄芪、人参、当归、白芍、生地、川芎、鳖甲、香附、山茱萸等随证加减。

2.2 重视肝脾同调 《景岳全书》云：“凡脾肾不足，及虚弱失调之人，多有积聚之病。”《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”癌瘤为恶性消耗性疾病，损耗气血，而脾胃是气血生化之源，故治疗时当时时固护脾胃。凌昌全教授［11］在临证处方时，尤重中焦健运，脾气健运，则气血滋生，正气充盛抗邪。对于脾胃尚强者，每多伍用鸡内金、焦三仙等消食开胃之品；若癌毒或治疗已损耗脾气，见倦怠乏力、纳差、便溏等脾虚症状，则多加入黄芪、白术、茯苓、党参、太子参等药味甘平者以助纳谷，存得生机。山广志［12］认为健脾应该贯穿肝癌治疗的始终，临证时多用党参、白术、扁豆、茯苓、薏米、陈皮、炙半夏、生姜等健脾益气、祛湿和胃；酌加消食药如山楂、神曲、麦芽、鸡内金等；脾升胃降，为人体气机枢纽，故适当运用升麻、黄芪等助脾之升清；腹部胀满、大便秘结、食欲减退者可予厚朴、大腹皮、木香、生大黄以降气通便。黄挺［13］认为肝癌腹胀非脾胃之疾，非单一中焦气机不畅或脾胃气虚所致，常有气滞、气虚、血瘀、湿热、食积等多种因素虚实夹杂所致，治疗时注重调理中焦，常用党参、生黄芪、茯苓、炙鳖甲、生牡蛎、焦三仙、砂仁、大腹皮、木香、丹参等健脾和胃。

2.3 重视体用同调 生理状态下，肝藏血，血养肝，肝体充足，肝用调和；肝主疏泄，血归肝，则肝体充盛。肝体是肝用的物质基础，肝用为肝体功能活动的表现。肝体阴血制约肝用阳气过度升腾，避免肝用亢盛，使之冲和调达；肝疏泄阴血，通畅经络，则肝体柔和。因此，肝癌治疗中益肝用与补肝体需并重。临床治疗时当以“体用同调”为理论基础，充养肝血，肝体得阴血之柔养，而后疏泄气血、调畅气机之“将军”阳刚之用；肝疏泄正常，血行畅达，藏血充足，而后发挥充筋、养目、滋养脏腑之“阴”柔之性。李佩文［14］认为肝气郁久化火伤阴，热毒之邪聚于肝胆，久亦耗伤肝阴，故肝阴肝血常不足，肝气肝阳常有余，肝阳易亢，肝风易动，治疗时注意柔肝体，养肝血，遣方用药时不忘加入白芍、当归、枸杞子、熟地、黄精等养血、柔肝、缓肝之品。

2.4 合理运用虫类药 肝癌的治疗中，在扶正解毒的基础上，对于局部深藏毒邪的治疗尤为重要。肝癌属脉络瘀滞而成“癥积”，非一般药物能及，虫类药具有搜风、化瘀、剔毒、通络之功，可搜毒外出。正如叶天士所言：“久则邪正浑处其间，草木不能见效，当以虫蚁药疏通诸邪。”周仲瑛教授［15］认为恶性肿瘤的治疗，必以解毒消癌为首要。临床上辨证常用蜈蚣、僵蚕、全蝎、土鳖虫、穿山甲、蜣螂虫、九香虫等。潘敏求［16］认为肝癌的基本病机是“瘀”“毒”“虚”，治疗时以“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”为基本治则，虫类药为“血肉有情之品”，性善走行，以其动物等虫类药物配伍治疗肝癌。钟森［17］认为肝癌的病机是由于机体阳气衰惫，气血运行失畅，致体内气血津液代谢失常，痰饮、瘀血等病理产物积久而成，互相胶着难解，渐聚而形成有形之肿块，虫类药性味辛咸，一则入络搜邪，抵达肿瘤周围，改善局部微环境，松透病根，二则引药至病所，直捣黄龙。临证时常用蝉衣配僵蚕，地龙配水蛭，全蝎配蜈蚣为药对加减。

2.5 重视临床分期 肝癌早期，癌毒轻浅，正气尚实，多实多瘀，治疗以祛邪为主；中期，癌毒炽盛，正气受伐，虚实夹杂，治宜攻补兼施；晚期，癌毒深重，正气虚馁，治疗以补为主，辅以祛邪之品；终末期，邪气盛而正气虚极，治疗只能扶正为主，姑息治疗，对症处理，提高生存质量。王宪波［18］根据肝癌发生发展的进程，初期以脾胃亏虚、气血化生不足为基本病机，治疗中强调以扶正健脾，益气养阴为主；中期正气逐渐伤损，邪气逐渐积聚，治疗上扶正健脾，益气养血，再辅以行气化瘀，清热利湿；后期正气虚极，邪气壅盛，真元消耗，治以扶正固本，兼以破瘀散结，软坚消癥。胡志敏教授［19］设肝癌方主要适用于早中期，组方以白术、黄芪、党参、白花蛇舌草、半枝莲、鳖甲、薏苡仁、莪术、香附、白芍等健脾益气，疏肝理气，解毒散结；中期常因气滞、血瘀、湿热、热毒互结，常用破血消癥药如莪术、三棱、郁金、水蛭、虻虫等，软坚散结药如夏枯草、牡蛎、制鳖甲等，利水祛湿药如大腹皮、车前子、泽泻、猪苓等，清热解毒药如土茯苓、山豆根、山慈菇、败酱草、半边莲等，理气药如八月札、合欢花、青陈皮、砂仁等；后期以扶正为主，用药清补为佳。

2.6 重视身心调节心理同治 肝喜条达恶抑郁，肝主疏泄，调畅气机情志。若情志抑郁，疏泄不及，气机郁结，久之成积，气滞血瘀，形成肿瘤。肿瘤患者确诊，就会出现忧虑、紧张、悲观抑郁等不良情绪，影响患者治疗及预后，尤其影响生活质量及生存期。因此，中医治疗肝癌时一方面从生理方面积极治疗，另一方面注重调畅患者情志，生理与心理并重治疗，教导患者调整心态，保持乐观向上的精神面貌，做到豁达大度，宽以待人，积极面对［20］。周岱翰［21］提出“带瘤生存”的观念已成为中西医肿瘤学界的广泛共识，实现人瘤共存的“带瘤生存”状态，改善生活质量，延长生存时间，与癌“和平共处”。

3 中药治疗肝癌的作用机制

3.1 调节机体免疫 扶正中药可通过调节免疫器官功能，促进机体非特异性免疫功能，激活单核巨噬细胞和NK细胞；促进T淋巴细胞增殖分化、B淋巴细胞增殖分化产生免疫球蛋白；提高树突状细胞的识别、呈递和杀伤功能，达到免疫调节的作用。荆雪宁［22］发现黄芪多糖诱导的DC多糖可以提高荷瘤小鼠脾脏淋巴细胞转化功能，调节Th1/Th2失衡向以Th1细胞占优势的细胞免疫偏移，增强机体细胞免疫功能。胡妮［23］发现枸杞多糖联合CXCL10可以提高DC细胞数量及其功能，促进Th1型细胞因子分泌，提高IL-2、TNF-α mRNA水平，改善荷瘤机体免疫抑制状态，提高机体抗肿瘤能力。陈晨等［24］发现白花蛇舌草通过提高荷瘤小鼠体内IgG，IgM以及INF-γ，IL-12的分泌水平，降低AFP含量，增强机体细胞免疫及体液免疫能力，使机体有效识别并清除肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成。赵延军等［25］发现原发性肝癌患者外周血 CD8+T细胞、NK细胞和B细胞比例较健康志愿者显著降低，接受介入联合复方斑蝥胶囊治疗的患者外周血CD8+T细胞、NK细胞比例较治疗前显著升高，复方斑蝥胶囊可部分恢复介入治疗后肝癌患者的细胞免疫功能。

3.2 抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡 现代研究证明，中药在体外和体内实验中可以通过多种途径抑制肿瘤生长，比如干扰肿瘤细胞生长、增殖，阻断肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡。SHI L等［26］发现吴茱萸碱可能通过Frizzled-7调控β-catenin的表达，抑制Wnt信号通路的激活，进而影响肝癌细胞的侵袭和迁移，发挥抗肝癌作用。ZHENG R等［27］发现姜黄素经由活化ROS-AKT-JNK信号通路来增效ABT-737诱导HepG2肝癌细胞凋亡。周武元［28］发现随着苦参碱的浓度和作用时长的提高，HepG2细胞出现坏死的比例明显升高，肿瘤细胞凋亡的发生与苦参碱引起Livin、Survivin 表达下调呈相关性，且具有剂量依赖性。彭文婷等［29］发现人参皂苷CK可抑制肝癌细胞的迁移和侵袭过程，可能通过抑制ERK和AKT信号通路，负性调控肝癌细胞的EMT进程，从而抑制肿瘤转移。

3.3 辅助放化疗、减轻毒副作用 放化疗过程往往会伴随腹泻、肿瘤热、恶心呕吐、脱发、骨髓移植等许多毒副作用，药物配合治疗可以减少胃肠道反应，逆转肿瘤多药耐药，提高机体免疫力。贺大强［30］运用射波刀联合中药颗粒（扶正抑瘤方）治疗中晚期原发性肝癌患者在提高临床放疗疗效、控制瘤体、延缓病情进展、减轻肝癌患者痛苦、提高患者生活质量、降低或减轻放疗毒副作用及一定程度延长其中位生存期方面取得了优于单纯射波刀治疗的近期疗效。都斗斗［31］发现化浊解毒固本方能够增强5-FU的抑瘤作用，可能通过降低VEGF、MMP-9的表达提高肿瘤抑制率。王雄文等［32］用索拉非尼联合中药汤剂治疗原发性肝癌患者，将入组的39例晚期原发性肝癌分为索拉非尼联合中药汤剂组（18人）、辨证中药汤剂组（21人），统计两组患者近期疗效及临床获益率、体能状况评分变化、6个月及12个月生存率。初步证实索拉非尼配合中药汤剂治疗晚期原发性肝癌与单纯辨证中药汤剂比较可提高临床获益率及1年生存率。安鹏等［33］发现黄芩素可显著提高放疗增敏作用，提高HepG2细胞凋亡率，并可有效调控p53蛋白及mRNA水平。

3.4 抑制肿瘤血管生成 肿瘤组织中微血管来源主要是来自于肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子，诱导瘤体生成微血管，以及深入瘤体的自身血管逐渐演变为肿瘤血管，即自身血管的肿瘤化。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导肿瘤血管生成，特异性较高的促血管生成因子，能促进内皮细胞增殖［34］。因此，VEGF是抗肿瘤血管生成药物治疗的重要靶点。许多中药可以通过抑制血清VEGF的表达，抑制肝癌血管的形成，减少癌细胞的增殖。曹洛云等［35］发现山豆根生物碱与环磷酰胺通过上调肿瘤组织中PTEN的表达量，抑制VEGF、PI3K表达量，缓解RIP3的积累，抑制AKT的持续活化，从而抑制肿瘤。孙海涛等［36］发现鳖甲煎丸药物血清可以降低肝癌细胞HepG2中β-catenin表达水平，下调磷酸化GSK-3β表达水平，明显抑制CD44v6、VEGF的表达，从而抑制肝癌细胞的生长、黏附及转移。廖柳等［37］发现蜈蚣提取物主要通过降低STAT3磷酸化调控STAT3相关信号通路的过度活化，从而降低下游靶基因MMP-2、VEGF的表达，抑制人肝癌细胞的增殖及转移侵袭能力。

中医药作为中国传统医学的精髓所在，一直以来在抗肿瘤领域中发挥着举足轻重的作用，中医药治疗肝癌作为肿瘤多学科协作综合治疗模式中重要角色，未来与西医治疗相结合将是大势所趋。