血清维生素水平与肺癌患病风险的关系研究

祁春艳 齐晓光

肺癌作为目前最常见的肿瘤之一，其高发病率、高死亡率等引起诸多学者关注，尽管随着新型化疗药物的研发及靶向治疗、免疫治疗等的应用对改善肺癌的总生存起到非常积极的作用，但未来医学的趋势是治疗与预防并重，因此近年来关于肺癌预防方面的工作亦尤为重要。近年来，维生素水平与肿瘤发生的关系成为临床关注的焦点问题之一[1]。既往研究结果显示，摄入相对较多的维生素B可降低子宫内膜癌及卵巢肿瘤的发病风险[2]，较高的血清维生素D水平对结肠癌、甲状腺肿瘤、胃癌等肿瘤的发生有一定预防作用[3-7]，提示血清维生素水平与肿瘤患病风险密切相关，研究患者维生素水平对于肿瘤的预防具有重要意义。然而，既往研究主要集中在对单一血清维生素D水平与肿瘤发病或预后相关的研究，临床仍有部分肺癌患者具有较高的血清维生素D水平，提示单纯依靠维生素D水平并不能完全预测某个个体肺癌患病风险。这其中一个重要的原因可能在于维生素D在肺癌预防中的作用可能受其他血清维生素的相互作用。基于此，本研究采用我院营养科相关检测平台优势，同时平行检测血清9种维生素水平，分析并比较肺癌患者与健康对照人群血清维生素水平的差异，从而探索血清维生素水平与肺癌患病的相关风险。

对象与方法

1.对象：2016年1月～2018年1月于我院就诊的早期肺癌[术后美国癌症联合委员会(AJCC)分期为Ⅰ～Ⅱ期]患者222例作为肺癌组，其中男116例，女106例，年龄35～80岁，平均年龄(55.2±6.5)岁。肺癌的诊断和分期符合2017版美国国立综合癌症网络肺癌诊断标准。肺癌组纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)实体肿瘤诊断符合病理学诊断；(3)检测外周血维生素水平前半年内无任何肿瘤治疗(包括放疗、化疗、中药等抗肿瘤治疗)；(4)化疗前美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～2分。肺癌组排除标准：(1)合并代谢紊乱性疾病(包括糖尿病、代谢综合征等)、中-重度营养不良；(2)肿瘤终末期；(3)合并遗传性或代谢性肝病；(4)基线检测前半年内口服或静脉应用维生素制剂；(5)进展期或晚期肺癌患者(AJCC分期为Ⅲ～Ⅳ期)。选择同期于我院住院的健康体检者62例作为对照组，其中男33例，女29例，年龄25～78岁，平均年龄(56.7±7.1)岁。对照组纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)BMI为15～25 kg/m2；(3)经胸部CT检查无肺部结节病或肺部磨玻璃结节影；(4)无高血压病、糖尿病、先天性维生素代谢异常、其他肿瘤病史；(5)近半年来无外源性补充维生素病史。所有受试者均知情同意。

2.方法：于清晨6时～8时采用真空采血系统分别抽取两组受试者的空腹静脉血4 ml，采集后统一送至我院营养科实验室进行检测，应用电化学法(设备型号LK3000VI)检测维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E水平，每个样品均检测3次取平均值，最后记录检测结果。

结 果

1.两组受试者一般资料比较：两组受试者性别、年龄、吸烟史、家族史、饮食及运动等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.两组受试者血清维生素水平比较：肺癌组受试者血清维生素B1、维生素B2及维生素D水平低于对照组，血清维生素B9、维生素B12及维生素E水平高于对照组(P<0.05)，而两组受试者血清维生素A、血清维生素B6及维生素C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3.血清维生素水平与肺癌患病风险的多因素分析：Logistic回归分析结果显示，维生素D是肺癌患病风险的保护性因素(P<0.001)，维生素D每增加1个标准差，肺癌患病概率预测减少66.9%；而维生素B12和维生素E是肺癌患病风险的危险因素(P<0.05)，维生素B12每增加1个标准差，肺癌患病概率预测增加3.299倍；维生素E每增加1个标准差，肺癌患病概率预测增加1.267倍。见表3。

表1 两组受试者一般资料比较(例)

表2 两组受试者血清维生素水平比较

表3 血清维生素水平与肺癌患病风险的多因素logistic回归分析结果

4.肺癌患病风险预测模型的建立：根据多因素logistic回归分析结果，考虑血清维生素水平之间的综合作用，构建肺癌患病风险预测模型，公式如下：模型评分=维生素B12(pg/ml)×1.458+维生素D(nmol/L)×(-1.106)+维生素E(μg/ml)×0.819。

5.肺癌患病风险的预测效能：为进一步验证预测模型的准确性，采用ROC曲线分别对预测模型中的血清维生素水平进行预测效能分析，结果显示，维生素B12、维生素D及维生素E的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.820、0.784、0.748，均具有较好的预测效能。三者联合预测的AUC为0.855。见表4。

表4 肺癌患病风险预测效能的ROC曲线分析结果

讨 论

本研究的重要发现之一在于提示维生素B12、维生素D和维生素E是肺癌患病风险的独立预测因素，维生素D是肺癌患病风险的保护因素。Zhang等[8]在一项Meta分析中共纳入12项研究(9项前瞻性队列研究和3项嵌套病例对照研究)、288 778例受试者，评估血清维生素D水平和膳食维生素D摄入量与肺癌患病风险的关系，结果显示，相对于低血清维生素D水平，人群中高血清维生素D与肺癌患病风险呈负相关，与本研究结果一致。另外一项来自日本公共卫生中心的前瞻性队列研究评估了肿瘤诊断前血清维生素D水平与总体及部位特异性肿瘤患病风险之间的关系，显示血清中较高的维生素D水平与较低的肝脏肿瘤患病风险相关，这项研究在一定程度上提示较高的血清维生素D对于特定肿瘤具有保护作用[9]。血清维生素D水平与结肠癌、乳腺肿瘤等患病风险的研究结果亦提示，较高的血清维生素D水平可在一定程度上减少这些肿瘤的患病风险[10-12]，均与我们的研究结果一致。

然而，Tao等[13]在一项随机双盲对照研究中，纳入36 382例年龄为50～79岁的绝经后女性进行研究，给予外源性补充维生素D，并随访干预人群的肺癌患病风险，采用比例危险回归模型，评估外源性补充维生素D与肺癌患病风险的关系，结果显示外源性补充钙和维生素D并未降低绝经后女性的肺癌发病率，但研究者也指出，在该临床试验探索性分析中发现，试验开始时现有吸烟者中钙和镁的基线摄入量对肺癌的影响存在交互作用，因此当前结论需要进一步研究证实；另外该研究纳入人群为绝经后女性，未能涵盖总体人群的特征，而人群选择的不同对于肺癌患病风险结局具有重要影响，这也可能是与我们研究结论不一致的原因。

本研究亦同时发现，维生素B12和维生素E是肺癌患病风险的危险因素。Brasky等[14]探讨服用维生素制剂和生活方式的队列研究从2000年10月～2002年12月共招募了77 118例年龄为50～76岁的受试者，分析长期服用维生素B与肺癌患病风险之间的关系，结果提示，长期服用维生素B对肺癌发生并无预防作用。该研究与本研究结果一致，其可能原因在于，在吸烟患者中具有更高的血清维生素B6、维生素B12水平，提示维生素B12可能与吸烟在肺癌的患病风险中存在协同作用。

总之，本研究初步提示，血清维生素D水平与肺癌患病风险呈负相关，而血清维生素B12、维生素E水平是肺癌患病风险的危险因素，基于血清维生素水平构建的肺癌患病风险预测模型显示出良好的预测效能，但限于该研究为单中心病例-对照研究，尚需多中心前瞻性研究进一步证实。