肺移植后急性肾损伤及肾脏替代治疗

焦圆圆 陆海涛 李文歌

自1963年进行第1例人类肺移植手术以来，目前在全球范围内已开展了约55 000例肺移植手术，现在每年进行约4 600例肺移植手术[1]，其中约68%的肺移植受者在移植手术后发生急性肾损伤(AKI)，这一结果显著增加了患者术后1年死亡率、住院时间和治疗费用等[2]。AKI作为肺移植后常见的并发症之一，可以导致和增加患者在围手术期的死亡风险[3]，若AKI未能及时纠正，可能也会演变成为慢性肾衰竭，甚至进展为终末期肾病(ESRD)。本文从肺移植后AKI的诊断、相关危险因素、早期标志物及AKI的血液净化治疗等方面进行概述，以期提高临床医生对肺移植后AKI的认识。

一、肺移植后AKI发生的诊断标准及相关危险因素

随着2005年肺分配评分系统(LAS)的临床应用，接受肺移植手术的患者日益增多，且移植受者的原发病也有了显著变化，其中肺纤维化已成为最常见的适应证，且由于高龄及高危人群肺移植的增加，肺移植后AKI的发生也相应明显增加[4]。目前我国肺移植后AKI的患病率居高不下，2015年陈彩妹等[5]报道肺移植后AKI患病率为53.4%(47/88)，2020年中日友好医院张帅等[6]报道的肺移植后AKI患病率为61.4%(43/70)，术后AKI的高患病率严重影响了肺移植患者的预后。肺移植后发生AKI会延长有创机械通气时间，增加术后3个月内全因死亡率[6]。因此，及早发现肺移植后AKI并掌握引起患者AKI的危险因素，对于提高肺移植患者生存率至关重要。

1.诊断标准:从2004年急性透析质量指导组提出的危险-伤害-衰竭-肾功能丧失-晚期肾衰竭(RIFLE)标准到2007年的AKI网络(AKIN)标准,再到2012年的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准,AKI的诊断主要围绕尿量及血清肌酐(SCr)变化。目前临床上主要采用KDIGO标准：48 h内SCr升高>0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或7天内SCr升高>1.5倍基线值可诊断AKI。AKI分为3期：1期：SCr 48 h内升高>0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或升高1.5～1.9倍，尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，持续时间超过6 h；2期：SCr升高2.0～2.9倍，尿量<0.5 ml·kg-1·h-1,持续时间超过12 h；3期：SCr升高>3倍，或开始替代治疗，或<18岁的患者估算的肾小球滤过率(eGFR)下降至<35 ml·min-1·(1.73 m2)-1,尿量<0.3 ml·kg-1·h-1，持续时间超过24 h或无尿持续时间超过12 h。2017年急性疾病质量倡议(ADQI)提出的急性肾脏病(AKD)新定义将AKI、AKD、慢性肾脏病(CKD)视为同一疾病的不同阶段[7]。现阶段AKI的诊断或分级仍是基于SCr和尿量的变化。

2.危险因素:防治肺移植后AKI的发生不仅可减少术后移植排异，也能显著降低肺移植患者死亡率。当前AKI仍缺乏有效的药物治疗方案，因此掌握肺移植后AKI发生的危险因素对预防及早期预警AKI发生显得尤为重要。肺移植后发生AKI的危险因素包括术前、术中及术后多个方面。2019年Lertjitbanjong等[8]发表的一项纳入了26个队列研究、包含40 592例接受肺移植手术患者的Meta分析将引起肺移植患者AKI的危险因素及国内及国外报道中涉及的引起肺移植患者AKI的危险因素总结见表1[5-6,9-10]。

表1 引起肺移植患者AKI的危险因素

二、肺移植后AKI发生的早期标志物

AKI发生的早期标志物包括炎症相关生物标志物、细胞急性损伤相关标志物及细胞周期阻滞生物标志物等。

1.中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)：NGAL是一种分子量为25 kDa的蛋白,最早发现于中性粒细胞中，是目前研究最多的AKI生物标志物。生理状态下NGAL在肾脏、肺脏、胃肠道等人体组织内低表达，在肾脏中主要在髓袢升支粗段及集合管表达。当肾小管受损时，滤过的NGAL重吸收受阻，可在近端肾小管上皮细胞检测到[11]。NGAL作为重要的转运蛋白可参与铁转运，还参与肾小管上皮细胞的形成，具有抗炎及抗凋亡作用。NGAL已被证实在心脏移植后、肾移植及重症引起肾损伤中有重要预测价值。由Hasse等[12]和Ho等[13]两个团队完成的两篇Meta分析分别纳入19项研究共2 538例患者和16项研究共2 906例患者,发现尿液NGAL(uNGAL)预测AKI的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.82和0.72。另外两项前瞻性研究均表明，uNGAL对AKI患者肾脏替代治疗启动时机的预测效果较好(两项研究的AUC分别为0.775和0.839)，当uNGAL(诊断AKI后24 h内)最高值>449 ng/ml时启动肾脏替代治疗可能有助于改善AKI预后[14-15]。根据现有证据，NGAL在预测肺移植后合并AKI患者中的应用效果值得期待，对于指导此类患者连续肾脏替代治疗(CRRT)的启动时机仍需进一步临床研究。

2.肾脏损伤分子-1(KIM-1)：KIM-1是一种分子量为38.7 kDa的1型跨膜糖蛋白，在缺血再灌注损伤或应用肾毒性药物后，KIM-1在损伤的近端肾小管表达增加。目前仅较少研究探讨了KIM-1在预测长期肾脏结局或死亡率中的作用。

3.肝脏型脂肪酸结合蛋白(LFAB-P)：LFAB-P是分子量为14 kDa的脂质结合蛋白超家族成员，主要存在于近曲小管中，不仅在肝脏中表达，还可在胃肠道、肺脏及肾脏中表达。Srisawat等[11]及Parr等[15]进行的一项针对1 527例AKI患者7天肾脏结局(包括损伤进展、CRRT启动或死亡情况)的研究结果显示，尿L-FABP预测7天不良预后的AUC为0.79，加入临床模型后AUC可提高到0.82。其在指导肺移植AKI患者何时启动CRRT中的价值亟需临床研究证实。

4.尿液金属蛋白酶-2组织抑制剂(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)：TIMP-2和IGFBP-7是通过KDIGO验证的第二代AKI生物标志物。这两种生物标志物都是细胞周期抑制物，通过在DNA受损时参与G1细胞周期停滞，防止细胞进一步损伤，是诊断AKI的关键。与NGAL、KIM-1等标志物比较，尿IGFBP7和TIMP-2在预测AKI时表现最佳。在AKI发生12 h内，IGFBP-7和TIMP-2单独诊断AKI的AUC分别为0.76和0.79，联合预测的AUC为0.80。Koyner等[16]研究发现新的风险指数即[TIMP-2]×[IGFBP-7]是一个有效的针对危重AKI患者的早期标志物，不受脓毒血症等因素影响，在重症患者中监测[TIMP-2]×[IGFBP-7]可早期识别AKI患者及判断其是否需要进行肾脏替代治疗。一项Meta分析结果证实在心脏手术引起的AKI中，[TIMP-2]×[IGFBP-7]具有重要诊断价值[17]。基于现有研究，[TIMP-2]×[IGFBP-7]在早期识别肺移植手术后AKI并指导何时启动CRRT的作用值得期待。

三、肺移植后AKI的肾脏替代治疗

Banga等[18]对1994～2014年的器官共享联合网络数据库(UNOS)中接受肺移植手术且发生AKI的成年患者资料进行分析发现，随着肺移植手术适应证的扩大，肺移植后早期血液透析需求的发生率逐渐增加，且透析患者的1年和5年生存率明显下降。肺移植患者的种族、原发病、eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1、平均肺动脉压>35 mmHg、肺移植的呼吸机、ECMO支持及受者和供者之间SCr 增加>20%等均可增加患者的透析风险。2019年Lertjitbanjong等[8]的Meta分析中发现肺移植后AKI和需要CRRT治疗AKI的患病率分别为52.5%和9.3%。因此，掌握CRRT治疗的时机对肺移植后AKI患者至关重要。Bennett等[19]研究证实，肺移植后合并AKI患者(尤其是需要进行CRRT的AKI 3级患者)的1年生存率明显降低，预后不佳。Hennessy等[20]研究发现肺移植后无需透析AKI患者的1年生存率显著高于需要透析的AKI患者，手术中体外循环的AKI患者术后透析的需求也会增加。

CRRT治疗能调节AKI患者容量负荷,清除代谢产物，改变体内炎症介质和细胞因子水平，是目前治疗AKI最常用的方式。随着体外循环相关技术和血液净化膜材料的改进,CRRT治疗在重症患者中得到广泛应用,通过弥散、对流、吸附的方式清除体内代谢产物及炎症介质。细胞因子的清除率取决于细胞因子的分子量、血液净化技术和膜孔大小及材料。细胞因子的分子量越小,细胞因子被清除的就越多。在一项纳入607例65岁以上需要接受CRRT治疗的AKI患者的前瞻性研究中，根据CRRT治疗开始前6 h尿量中位数分组，比较其总生存率、CRRT持续时间和住院时间,发现早期应用CRRT治疗可显著改善患者预后[21]。2017年Lai等[22]发表的一项Meta分析认为，与晚期启动相比,早期启动CRRT对患者预后没有明显的影响,但术后早期启动CRRT患者的死亡率降低。

对于肺移植后罹患AKI的患者开始CRRT的时机，当前主要依据KDIGO 2012版指南推荐:单纯AKI患者达AKI 3期、重症AKI患者达AKI 2期即可行CRRT。对于脓毒血症、急性重症胰腺炎、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等危重病患者应及早开始CRRT。目前,仍缺乏关于肺移植后AKI患者进行CRRT对其预后影响的相关报道。据统计，我院近3年肺移植手术后发生AKI且需要CRRT治疗的患者共24例，其中，CRRT治疗后脱离透析患者14例、转为维持性透析10例，与脱离透析相比，维持透析患者术后首次CRRT治疗时SCr更高(P=0.031)；肺移植后脱离透析组患者3年生存率高于维持透析组(P=0.002)；多因素logistic回归分析结果显示，术后AKI SCr升高幅度是肺移植后AKI患者能否脱离透析的独立危险因素(OR=0.996，95%CI0.934～1.000，P=0.048)，抗凝方式(P=0.534)、CRRT时间(P=0.473)及年龄(P=0.624)等对预后无显著影响。

综上，防治肺移植后AKI是提高肺移植患者生存率和生存质量的重要措施。随着我国开展肺移植医院不断增多、肺移植患者数量增加，目前对于肺移植患者发生AKI的相关危险因素筛查、术后AKI诊断及CRRT开始时机和治疗模式等已经引起肺移植科医生和肾内科医生的高度重视，并在积极探索肺移植后AKI预防、管理的临床诊治新措施。