临床药师对癫痫患者开展综合用药管理的实践

刘霞，余自成，胡亮，张敏杰（.上海市杨浦区中心医院（同济大学附属杨浦医院），上海 200090；2.上海市宝山区仁和医院，上海 20043）

综合用药管理（comprehensive medication management，CMM）是以患者为中心，由临床药师在医师的协作下面向患者提供专业化服务，优化药物使用和提高患者健康结局的一种综合服务[1-2]。CMM 与近年来兴起的药物治疗管理（MTM）的区别在于，CMM 服务更为综合，需要有资质的临床药师与临床团队协作，进行全程化药学监护，是美国近年来新兴的服务模式[3-5]。CMM 核心要素包括实践哲学（指导实践者行动和行为的专业价值观和信念）、药学监护流程和CMM 服务实践管理系统[6-9]。患者药学监护过程包括采集、分析和评估患者信息，制订药物相关问题列表及个体化的监护计划，并与医疗团队协作面，向患者执行监护计划和后续随访观察[1，3]。

美国19 个开展CMM 的机构数据显示，CMM服务的对象为11 804 名65 岁以上的患者，其中临床药师干预了21 213 次，药物相关问题（DRPs）包括药物治疗不足（药物治疗剂量不足、需要额外药物治疗、用药错误）、患者依从性差、发生了药物不良反应、药物治疗剂量过高和存在不必要的药物治疗，分别占比56.86%、14.89%、14.74%、6.83%和6.68%[1]，上述多数问题通过药物相关问题管理是可以避免的。解决DRPs 可以作为用来评估临床药师执行CMM 能力的一种手段，临床药师评估信息并制订DRPs 列表可以用来评估CMM实施的准确度[10]。

目前，国际上关于DRPs 的分类系统尚无统一标准，其中，欧洲医药保健网（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分类系统是经过了验证并不定期更新的[11-12]。PCNE V9.1 版本是2020年5月颁布的，经过改良的PCNE 分类系统能分类所有的DRPs，且对大多数临床药师来说是一种费时少和易于开展CMM 工作的工具[13-14]。本研究中，临床药师选取本院神经内科2 例癫痫患者，采取PCNE V9.1 分析，探讨PCNE 分类系统对癫痫患者开展CMM 的作用。

1 资料与方法

1.1 CMM 监护流程

① 收集相关用药信息：通过药学和临床查房，了解患者用药史、过敏史和各项指标情况。② 评估DRPs：主要评估治疗药物的适宜性，包括健康状况、指征和治疗目标；评价治疗药物的有效性、安全性和可承受性；评估患者的依从性。③制订和实施个体化药物治疗方案：临床药师和医疗团队协作为患者制订个体化的综合药物治疗管理计划，对患者和家属进行用药宣教，提高患者的依从性，优化治疗效果。④ 随访与监测：记录患者治疗药物、检验指标、相关用药调整以及病情转归。

1.2 PCNE V9.1 DRPs 的基本分类

本研究采用PCNE 分类系统9.1 版本评估DRPs，主要包含5 个部分：① 问题；② 原因；③ 介入；④ 介入方案的接受；⑤ DRPs 状态。每个部分均包含二级目录，通过PCNE 分类系统依次分析，并对相应内容进行勾选（见表1）。

表1 PCNE V9.1 DRPs 基本分类Tab 1 Classification of potential DRPs according to the PCNE V9.1 classification system

2 病例基本情况及CMM 开展情况

2.1 病例1

患者，女，65 岁，因“头晕伴双下肢乏力1月余，加重2 d”入院。查体见双眼垂直及右侧水平震颤，余正常。患者1 个月前出现头晕，伴有双下肢乏力，2 d 前出现行走不稳，在家中跌倒1 次，2020年8月20日于本院门诊就诊，查谷丙转氨酶215 U·L－1↑，谷草转氨酶271 U·L－1↑，其余未见异常，8月21日查头颅CT：未见明显出血及大片脑梗死。医师考虑不排除后循环脑梗死收治入院，入院诊断：头晕待查（脑梗死？腔隙性脑梗死?）；肝功能异常；癫痫。

临床药师在医师收治患者时，得知患者有苯妥英钠用药史，且患者以共济失调症状主诉入院，不排除药物的不良反应。依据CMM 流程：

① 收集相关用药信息：药师通过药学问诊了解患者自幼患有癫痫，目前长期口服苯妥英钠（100 mg tid）。1 个月前，患者头晕摔倒一次，分别在外科和神经内科就诊，血常规感染指标和肝功能指标偏高，当时给予抗炎、保肝、调整癫痫治疗药物和改善睡眠等治疗。入院前服用苯妥英钠100 mg tid，百乐眠 1 粒 tid。入院辅助检查结果显示患者存在低血钾3.34 mmol·L－1↓，肝功能异常，谷丙转氨酶215 U·L－1↑，谷草转氨酶271 U·L－1↑，苯妥英钠血药浓度31.57 μg·mL－1↑偏高（正常范围10～20 μg·mL－1）并达中毒浓度。头颅MR 平扫未见新发脑梗死病灶。医师修改诊断为：苯妥英钠药物过量；肝硬化，肝功能异常；癫痫。

② 评估DRPs：患者药物治疗方案存在3 个问题，依据PCNE V9.1 进行 DRPs 分类，见图1。问题1 是患者长期口服苯妥英钠，以共济失调症状主诉入院；问题2 是患者入院前肝功能指标仍偏高，不能排除药物的不良反应（P2.1）；问题3 是患者低钾，住院期间使用保肝药异甘草酸镁，注意监测该药可引起低钾不良反应，防止补钾效果不佳（P1.2）。对DPRs 进行原因分析，导致问题1 的原因分别为苯妥英钠药物剂量过高（C3.2）、患者服药间隔不适当（C7.7）和没有进行适当的疗效监测如苯妥英钠TDM（C9.1）。导致问题2 的原因可能是患者长期服用苯妥英钠（C4.2）。导致问题3 的原因为不适当的组合（C1.3）。

图1 应用PCNE V9.1 DRPS 分类分析病例1Fig 1 Analyse of case 1 according to the PCNE V9.1 classification system

③ 药物治疗方案的制订与实施：针对问题1的情况，临床药师与医师讨论介入方案和患者家属面谈（I1.4，I2.4），停用苯妥英钠（I3.5），启用左乙拉西坦进行治疗（I3.6）。针对问题2，住院期间肝炎指标提示大三阳，肿瘤指标偏高，腹部CT 提示肝癌，不排除药物和患者本身疾病进展所致，停用苯妥英钠（I3.5），继续保肝药物治疗（I3.6），并嘱患者和家属出院后去相关科室治疗（I2.3）。问题3 的方案是告知医师（I1.1），住院期间监测血钾情况。

④ 记录与随访：医师和患者接受介入方案并完全执行（A1.1）。

2020年9月1日出院时患者无头晕和双下肢无乏力不适，双眼垂直及右侧水平震颤仍存在，肝功能指标基本正常，患者问题部分解决，后随访至恢复正常（O2.1）。住院期间血钾在正常范围，问题已全部解决（O1.1）。整个CMM 过程较为顺利。

2.2 病例 2

患者，女，68 岁，因“反复意识丧失伴肢体抽搐1年余，右侧肢体抽搐再发3 d”入院。患者2018年12月因“脑栓塞、中枢神经系统感染”于本院住院期间发生意识丧失伴肢体抽搐、小便失禁，当时考虑为癫痫发作，予以丙戊酸钠缓释片控制症状，出院后患者未继续用药，频繁发作意识丧失伴四肢抽搐，平均每月发作1～2 次，2020年5月开始予丙戊酸钠缓释片0.5 g tid 控制癫痫发作，至本次发病前未再次出现癫痫发作。9月5日患者再次出现右侧肢体抽搐，以右上肢为主，发作持续约几分钟。为进一步诊治，9月8日急诊以“癫痫”收治入神经内科病房。入院诊断：癫痫；高血压3 级（很高危）；永久性心房颤动；2 型糖尿病；冠心病；脑出血个人史；脑栓塞个人史。

临床药师在查看病例时发现该患者入院时丙戊酸钠血药浓度高于检测上限，不排除中毒药物浓度导致发生药物不良反应。依据CMM 流程：

① 收集相关用药信息：药师通过查房，了解患者入院3 d 前出现右侧肢体抽搐，以右上肢为主，发作持续约几分钟，伴呕吐胃内容物2 次，后再次发作右侧肢体抽搐2 次，伴反应迟钝，2020年5月至此次发病前，患者一直服用丙戊酸钠缓释片0.5 g tid 治疗癫痫。有高血压病史10 余年，目前服用非洛地平缓释片5 mg qd 降压治疗，入院血压129/100 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），控制可；2 型糖尿病病史10 余年，目前服用二甲双胍片500 mg tid，糖化血红蛋白7.2%，血糖控制可；心房颤动病史10余年，现服用利伐沙班片10 mg qd 抗凝、琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg qd 控制心室率；冠心病病史10 余年，曾行PCI 治疗，现偶有胸闷不适，服用单硝酸异山梨酯缓释片40 mg qd；脑栓塞病史1年余，现服用利伐沙班片10 mg qd 和阿托伐他汀片20 mg qd 进行二级预防。入院后丙戊酸钠血药浓度123.89 μg·mL－1↑（正常范围50～100 μg·mL－1），血钾2.95 mmol·L－1↓（正常范围3.5～5.3 mmol·L－1），谷草转氨酶42 U·L－1↑（正常范围14～36 U·L－1），肌酸激酶 192 U·L－1↑（正常范围30～135 U·L－1），余指标正常。

② 评估DRPs：患者药物治疗方案存在3 个问题，依据PCNE V9.1 进行 DRPs 分类，见图2。问题1 是患者长期口服丙戊酸钠缓释片0.5 g tid，丙戊酸钠血药浓度远高于正常范围，此次发病可能与剂量过高引起的不良反应有关（P2.1）；问题2 是患者入院后血钾偏低，可能与患者呕吐和补钾不足有关（P1.3）；问题3 是患者肝酶和肌酸激酶偏高，排除阿托伐他汀引起的不良反应（P2.1）。导致问题1 的原因是患者丙戊酸钠血药浓度达到中毒浓度导致了发生药物不良反应问题，分别为药物剂量过高（C3.2）、给药频次过多（C3.4）和没有进行适当的疗效监测如丙戊酸钠TDM（C9.1）；导致问题2 的原因是尽管存在适应证，未给予药物治疗（C1.5）；导致问题3 的原因可能与疗程过长有关（C4.2）。

图2 应用PCNE V9.1 DRPS 分类分析病例2Fig 2 Analyse of case 2 according to the PCNE V9.1 classification system

③ 药物治疗方案的制订与实施：针对问题1的情况，临床药师提供介入方案给医师（I1.3），丙戊酸钠缓释片频次减少调整为0.5 g bid（I3.2），启用左乙拉西坦0.5 g bid 进行联合治疗癫痫（I3.6）。问题2 和问题3，告知医师（I1.1），加用氯化钾1 g bid 口服（I3.6），住院期间监测患者肝酶和肌酸激酶情况。

④ 记录与随访：医师和患者接受介入方案并完全执行（A1.1），2020年9月16日出院时患者无肢体抽搐再发，无不适主诉，丙戊酸钠血药浓度在正常范围（87.09 μg·mL－1），检查结果血钾3.69 mmol·L－1正常，肝功能指标和肌酸激酶在正常范围，问题全部解决（O1.1）。

3 讨论

临床药师通过在癫痫患者中开展CMM，依据建立的监护流程，完整地收集了患者相关用药信息，借助PCNE 分类系统较科学地评估DRPs，对DRPs 进行原因分析，与医师讨论介入方案，和医疗团队协作为患者制订个体化的综合药物治疗管理计划并实施，对患者和家属进行用药宣教，提高患者的依从性，优化治疗效果。整个癫痫患者CMM 过程变得更加规范和严谨。

本文首次将PCNE 分类系统引入癫痫患者CMM 实践，同时临床药师利用自己的药学专业知识和血药浓度监测手段，帮助医师识别患者药物中毒引起的不良反应症状，发现DRPs，明确诊断，优化药物治疗方案，提高患者药物治疗效果。使全程化药学监护过程更加同质化和标准化，保证了后续此种模式推广的可操作性。