对蒲公英及其相关产物抗肿瘤作用的研究

2021-03-26史易暖马志军王晓武

当代医药论丛 2021年7期

史易暖，马志军，王晓武

（青海大学附属医院肿瘤外科，青海西宁 810001）

近年来，全球各医疗机构虽已在癌症治疗中取得了较大的进展，但罹患癌症仍是导致患者死亡的主要原因之一[1]。目前，临床上主要是采用传统疗法（手术、放疗、化疗等）与新疗法（靶向疗法、免疫疗法等）治疗癌症。但是，上述疗法均会对癌症患者的机体产生不良影响，严重影响其生活质量。因此，寻找更为有效且患者更易耐受的抗肿瘤药物就成为癌症治疗研究的重点课题。近年来，随着中药学研究的不断深入，中药在抑制肿瘤进展、减少肿瘤切除术后并发症、提高放化疗的敏感性、改善癌症患者机体的免疫功能及减轻由手术、放化疗所致损害等方面均起到较大的作用。有研究表明，蒲公英及其相关产物可有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡，提高患者机体的免疫力[2]。本次研究主要是探讨蒲公英及其相关产物的抗肿瘤作用。

1 蒲公英及其相关产物可有效地抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的凋亡

杨超等[3]在提取蒲公英挥发油中的有效成分（亚麻酸、棕榈酸等）后，将其用于抗肿瘤实验，结果显示蒲公英中的亚麻酸、棕榈酸等挥发油有效成分不仅可使乳腺癌MCF-7 细胞的排列稀疏、减少细胞的数目，还可有效地抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。Xiao Hong Li等[4]的研究发现，蒲公英提取物（ETM）可显著降低乳腺癌MDA-MB-231 细胞的活力，触发癌细胞G2/M 期阻滞，促使癌细胞的凋亡。该研究还进一步证实了蒲公英提取物可激活3 种内源性激活PKR 样内质网（ER）应激相关信号通路，增加转录激活子4（ATF 4）、转录激活子6（ATF 6）、X- 盒结合蛋白（XBP 1s）、葡萄糖调节蛋白（GRP 78）和CHOP 基因的表达，促使磷酸化激酶（PERK）、真核起始因子2α（EIF-2α）、IRE1 蛋白的水平升高，增强CHOP 及GRP 78 下游分子的表达，进而为治疗三阴性乳腺癌提供了新的思路。Gauhar R 等[5]关于蒲公英根甲醇提取物对肝癌细胞株HepG2 抗增殖活性和细胞生存力的研究中证实，浓度为500 μg/ml 的蒲公英根甲醇提取物可显著降低HepG2 细胞系的生长，提高HepG2 细胞的腺嘌呤核苷酸依赖的蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平。因此，MEDr 可提高AMPK 磷酸化水平被认为是治疗恶性肿瘤及各类代谢性疾病的关键。杨庆华等[6]通过调控胰腺癌缺失位点4(DPC 4)的研究发现，ETM 可通过上调DPC 4 的表达促进大肠癌细胞株HT-29 的凋亡，抑制癌细胞的迁移和侵袭能力，且呈现明显的浓度依赖性，此机制可能与ETM 能够促进DPC 4蛋白的表达有关。孙玉成等[7]的研究表明，ETM 可通过下调癌基因Survivin 基因及蛋白的表达抑制低分化胃癌MKN 45 的恶性增殖，促进细胞凋亡。Pamela O 等[8]的体外系统研究分析，蒲公英根水提取物（DRE）在几种癌细胞模型中均具有抗肿瘤的潜力，而且对非癌细胞没有毒性作用，其作用机制为DRE 可活化caspase-8 细胞的死亡途径。结肠癌患者在使用DRE 治疗后的48 h 内，可选择性地诱导95% 以上的癌细胞出现程序性死亡，但与p53 信号通路的状态无关。Zhu H 等[9]的研究发现，DRE 可通过下调胃癌细胞中癌基因lncRNA 结肠癌相关转录因子-1（CCAT1）的表达抑制癌细胞的增殖及迁移能力。Hui H 等[10]对胃癌细胞SGC-7901 进行体外实验发现，ETM 对胃癌细胞SGC-7901 具有抑制增殖及迁移的作用。大量的临床实践证实，活化的PI3K/AKT/mTOR 通路在乳腺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌等恶性肿瘤的发生发展中具有重要的作用。Ren F 等[11]的研究表明，蒲公英多糖(DP) 能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR 信号通路对肝癌细胞的生长产生较强的抑制作用，而且在体内动物实验中表现出良好的耐受性，故可将其作为治疗肝癌（HCC）的一种潜在天然药物。Ren F 等[11]的研究还发现，DP 可通过PI3K/AKT 信号转导通路降低缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF) 等关键因子调控肝癌血管生成蛋白的水平。另外，DP 还可通过抑制VEGF 和HIF-1a 的表达抑制肝癌血管的生成[12]。Chen Qin 等[13]的研究表明，ETM 能够通过上调Bax 蛋白的表达、下调Blc-2 蛋白的表达、抑制PI3K/AKT 和STAT3 信号通路的磷酸化抑制肺癌A549 细胞的体外增殖能力，进而诱导癌细胞的凋亡及细胞S 期周期阻滞。Tung C J 等[14]的研究表明，ETM 可通过抑制细胞外信号调节激酶的活性控制非小细胞肺癌(NSCLC) 患者肿瘤细胞的增殖和迁移，且呈现出剂量依赖性。ETM 具有较高的抗氧化能力，较强的1，1- 二苯基-2- 苦酰肼(DPPH) 自由基清除能力及铁螯合能力，对肺癌有潜在的预防和治疗价值。Leena T 等[15]在治疗慢性粒单核细胞白血病患者时使用了DRE，结果显示其骨髓成纤维细胞的计数显著改善，提示DRE 具有抗癌活性。Menke 等[16]研究了ETM 对成人及儿童肿瘤细胞的抑制作用，结果显示与成人相比，ETM 抑制儿童神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y 和Kelly 生长、转移的能力明显增强，且破坏线粒体结构的能力更为显著。

2 蒲公英及其相关产物可改善患者机体的免疫功能、增强其对化疗药物的敏感性

Ding Aiguo 等[17]的研究发现，蒲公英根的水提取物不仅能够有效减轻葡聚糖硫酸钠所致的体重下降、疾病指数严重程度评分增加、缩短结肠的长度，还可减轻葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结肠的炎症反应和氧化应激反应，从而减轻其发生进行性急性损伤的程度。于新慧等[18]对蒲公英对免疫功能低下小鼠机体的影响进行实验的结果显示，蒲公英可通过提高巨噬细胞的生成率和生成水平改善其机体的免疫状态，增强和上调其机体的免疫能力。Nguyen C 等[19]的研究结果显示，蒲公英根提取物具有选择性的抗癌活性，在免疫功能低下裸鼠的前列腺癌模型中DRE 以时间和剂量依赖的方式能够诱导前列腺癌细胞的凋亡，且对其正常细胞无明显的影响。另外，与单独使用化疗药物相比，在化疗药物紫杉醇和米托蒽醌中添加DRE 可增强化疗药物对癌细胞凋亡的诱导能力，提示DRE 可能是一种有效的治疗前列腺癌的辅助药物。但是，Michalska K 等[20]的研究表明，ETM 酒石酸及其衍生物对3 株人黑色素瘤细胞系(A 375、HTB 140 和WM 793)和人前列腺癌细胞系(DU1 45)均有细胞毒活性，同时对正常人的正常角质形成细胞(HaCaT)、正常前列腺上皮细胞(PNT-2) 也有强弱不等的细胞毒活性。TRAIL(TNF 相关凋亡诱导配体) 是一种选择性诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤治疗靶点。有学者发现，ETM 能够与肝癌Huh7 细胞结合，通过TRAIL 途径诱导癌细胞的凋亡，可作为TRAIL 的增敏剂使用[21]。

3 蒲公英样结构的抗肿瘤特性

肿瘤相关巨噬细胞(TAMS) 的数量占肿瘤细胞数量的50% 以上。TAMS 在肿瘤患者病情的进展中起着重要作用。因此，通过调节TAMS 极化重建肿瘤免疫微环境已成为一种前沿的癌症治疗策略，但高间质流体的压力和致密的细胞外基质可导致纳米治疗出现渗透性不足的缺陷。为了克服这一缺陷，Guo Q 等[22]设计了一种新型的具有有效的肿瘤分布、扩散和穿透性的纳米蒲公英粒子，该粒子可通过体循环选择性地聚集在癌症患者的肿瘤部位，使肿瘤暴露在酸性的微环境中，并通过崩解增强穿透肿瘤细胞的能力。另外，纳米蒲公英粒子在三阴性乳腺癌的球体3D 模型及动物体内肿瘤组织中均显示出较强的穿透性、有效的巨噬细胞调节能力（可增强肿瘤巨噬细胞的自噬能力），体现出良好的体内抗肿瘤活性。Wang B 等[23]的研究筛选出新型的载体材料构建成靶向纳米胶束——纳米蒲公英，并将其应用于非小细胞肺癌A549 荷瘤裸鼠的抑瘤实验中，结果显示粒径较小、正态分布良好的纳米蒲公英可通过血管屏障进入肿瘤组织内，可更好地与TAMs 表面的CD 206 受体结合,通过重编程后TAMs 被成功地转化为杀伤肿瘤型的巨噬细胞，提高细胞的摄取能力和细胞毒性。具有合适表面电位的纳米蒲公英还可长期保持稳定，能够有效地克服肿瘤的耐药性，且具有有效的抗肿瘤活性和能减轻药物副作用的特点。