大气细颗粒物金属组分对呼吸系统损害的研究进展

周兴业，周传飞，李晨薇，高艳芳，张小康

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院2020级硕士研究生；3.赣南医学院公共卫生与健康管理学院，江西 赣州 341000）

近年来，全国大范围雾霾事件的发生虽得到一定程度的控制，但大气污染导致的健康危害问题仍受到高度关注。大气细颗粒物又称PM2.5，是空气中粒径≤2.5μm颗粒物的总称，也是空气污染的主要成分之一。因其粒径微小，可通过呼吸进入呼吸道深部，直接造成呼吸系统损害。空气细颗粒物是多种化合物组成的混合物，其中金属组分的水平及其对呼吸系统的危害一直是研究的热点，人群流行病学研究表明细颗粒物及其金属可增加呼吸系统疾病的发病率和死亡率［1-2］。为控制细颗粒物及其金属组分造成的危害，本文汇总近年来关于大气细颗粒物金属组分对呼吸系统损害的研究，分析其中的金属成分及其带来的健康损害，为开展细颗粒物金属组分对呼吸系统损害的机制研究和防控工作服务。

1 PM 2.5的常见金属组分和来源分析

国内外学者通过采样和检测分析等方法，对大气细颗粒物中的金属元素构成做出了详细分析（表1）。韩力慧等［3］收集北京市4个季节多个地点的空气样品，发现交通和建筑活动中悬浮的道路灰尘是北京市空气中颗粒物污染的主要来源之一，其中钙、铜、锌、镍、铅和镉是主要污染的金属元素。LIU P等［4］研究西安市PM2.5中的金属组分，发现在收集到的样品中，锌、钛、砷元素含量最高，占总量的72.1%。GONZÁLEZ LT等［5］分析了墨西哥蒙特雷市夏季和冬季PM2.5中的金属组分，其中铁、锌和铜较为丰富。SHABANDA IS等［6］也发现铬、铅、铜和锌是收集到的PM2.5样品中最具代表性的金属，同时揭示了在上述环境中过量暴露会导致人群健康风险隐患增大。

表1 不同地区大气细颗粒物常见金属组分

汇总发现大气细颗粒物PM2.5常见的金属成分有锌、铜、镍、钒、铅、镉、铁等。不同季节和不同地理位置大气颗粒物组分各有不同，且其对引起的疾病发病率和死亡率有不同的影响［7］，仅以北京市为例，细颗粒物中年均质量浓度前5名的金属元素从高到低依次为钛、锰、铅、铜和铬，这5种元素占金属元素总质量浓度的91.93%［8］。对于中国北方部分地区来说，春季沙尘天气大气细颗粒物中锰、钛和钒的含量较多；而冬季受燃煤的影响，铅、钴、铜、锌等金属的含量相应增加［4］。

2 PM 2.5的金属组分与呼吸系统的炎性反应

既往研究报告发现PM2.5可以引起呼吸系统炎性反应水平增高，被认为是机体对于PM2.5刺激的一种防御反应［9］。PM2.5的可溶性金属组分会诱导呼吸道发生炎症反应。OGINOK等［10］研究表明PM2.5中的酸溶性金属可能参与了PM2.5诱导的过敏性气道炎症的发病机制。LEETHAMM等［11］的动物实验表明在高暴露水平下，亚急性暴露于不同重金属含量的细颗粒物中，能够诱导一定程度的肺部炎症。PARDOM等［12］指出在道路附近收集的细颗粒物中存在的金属是造成短暂肺部炎症和氧化应激的主要原因，该实验在欧洲主要城市路边收集的大气颗粒物水溶性提取物，发现提取物能诱导24 h炎症反应。另一研究考察了反复暴露于城市颗粒物对小鼠肺部炎症的影响，城市颗粒物中存在的水溶性金属可能是多次暴露于城市颗粒物的肺部和全身性反应的主要驱动因素［13］。

镍、钒、铅、镉是常见存在于细颗粒物中的金属元素。大气细颗粒物中的镍元素能够引起支气管肺泡灌洗液中炎性细胞积聚和肺组织中炎性前细胞因子水平升高，显著增强博莱霉素诱导的小鼠肺损伤和纤维化［14］。CHUANGHC等［15］研究也得到相似结论，将空气细颗粒物中的镍、钒、铅等多种可溶金属，通过气管滴注到小鼠体内，发现暴露于铅并伴有肺部炎症浸润后，支气管肺泡灌洗液中的白细胞介素IL-6显著增加。TAŞİ等［16］研究也揭示了空气污染物PM2.5中的镉能够通过激活致癌和炎症转录因子STAT3和NF-κB，促进炎症、细胞通透性增加和肺上皮细胞恶性转化。SCHAUMANNF等［17］研究揭示了环境颗粒物中过渡金属组分可能在体内毒性中发挥重要作用，富含铅、铜等重金属污染地区悬浮颗粒的吸入将会增加体内IL-6、肿瘤坏死因子-α和支气管肺泡灌洗细胞中氧化剂自由基生成。PM2.5中过渡金属浓度的上升会导致氧化应激并促进细胞信号和转录因子的激活，进而导致促炎介质释放的增加。

上述研究表明，大气污染物PM2.5的可溶性金属组分可进入机体导致肿瘤坏死因子TNF-α和IL-6等炎症因子表达增加，诱导IL-1β的大量产生，促使炎症发生并引发呼吸道炎症反应。

3 PM 2.5的金属组分与氧化应激

氧化应激指的是机体在有害刺激下，体内高活性分子例如活性氧等产生过多，体内氧化与抗氧化作用失衡，从而导致组织损伤。氧化应激是由于过多自由基在体内产生的一个负面作用［18］。

PM2.5中某些金属组分是导致细胞过氧化、活性氧增加，造成肺部炎症和氧化应激的原因之一。体外研究表明，地下空气中细颗粒物在活性氧生成和氧化应激方面可能比城市大气颗粒物更具毒性，这似乎主要是由于地下细颗粒物富含金属导致［19］。VALAVANIDISA等［20］在研究关于大气细颗粒物与人类健康的关系中揭示了具有氧化还原电位的过渡金属在氧化脱氧核糖核酸损伤和膜脂质过氧化的启动中起重要作用。SHUSTER-MEISELES T等［21］研究揭示了活性氧的产生是接触颗粒物污染，尤其是金属污染物。该研究从道路交通排放物中的可溶性金属在促进颗粒物诱导的活性氧产生和抗氧化反应启动方面的作用，发现路边颗粒物中存在的砷、锌、铁是影响呼吸道促氧化和抗氧化作用的潜在因素。LIN等［22］认为，大气颗粒物的金属成分具有氧化还原活性，能够诱导细胞氧化应激和损伤。目前实验研究已大致确定能促使体内活性氧和自由基产生过多，导致肺部氧化应激的过渡金属种类。SHAFER等［23］研究巴基斯坦大气颗粒物中水溶性金属的毒性作用，确定了锰、钴、铁、镍为潜在的活性氧活性物种。

PM2.5的金属组分导致的氧化应激和氧化损伤情况常通过生物标志物反映。还原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽氧化还原比率（GRR）常被用作氧化应激的标志，实验表明新生大鼠接触30μg·m-3以上浓度的含铁颗粒会导致GSSG和GRR的含量显著上升及抗氧化能力下降，诱导氧化损伤、细胞毒性和促炎反应［24］。有研究发现钒、镍和铜具有遗传毒性，且这些过渡金属可能参与颗粒物诱导的氧化应激，促进氧化损伤的形成。钒在非细胞体系中产生8-OHdG（氧化损伤标志物），能够在体外和体内诱导氧化应激［25］。有研究提出了不同看法，认为钒、铬、镍和铜不但与自由基产生之间没有关系，还能抑制2'-脱氧鸟苷羟基化为8-OHdG。自由基与粒子相关的硅、铁、锰、钛和钴的不溶性部分有关。例如，不溶性硫化镍既能诱导超氧阴离子又能诱导过氧化氢，而镍、镉和钴的可溶性盐类能抑制过氧化氢的产生。若想阐明颗粒在炎症反应或氧化应激产生中的作用，应更多关注颗粒不溶性成分对细胞和生物反应的影响［26］。

部分研究提出活性氧过量产生是大气细颗粒物的金属元素和其他物质协同作用的结果。VALAVANIDISA等［2］认为大气颗粒物中含有氧化还原活性过渡金属、氧化还原循环醌类和多环芳烃，它们的协同作用产生活性氧。HOGERVORST JG等［27］也认为，大气环境颗粒物中的各种化合物，包括过渡金属和芳香族有机化合物，可能会通过影响活性氧的生成造成不利影响。研究指出，大气中可吸入的石英、金属组分、矿物石棉纤维、汽油和柴油发动机的烟灰、烟草烟雾共同参与多种氧化应激机制，氧化应激与巨噬细胞刺激、端粒缩短、基因表达调节和转录因子激活等一系列生化途径有关，导致肿瘤发生［28］。

过渡金属的羟基自由基和羟基化生成能力与水溶性金属的浓度有关，金属的氧化还原反应性和羟基自由基产生能力的强弱顺序依次为铁、钒、铜、铬、镍、钴、铅、镉［29］。目前，氧化应激已成为颗粒物肺毒性效应的关键机制，大气细颗粒物中的锰、钴、铁、镍等过渡金属与其他化合物联合作用，在机体蓄积导致肺部的氧化应激反应，可间接导致炎症反应和肺部肿瘤的发生。

4 PM 2.5金属组分与肺通气功能

用力肺活量（FVC）是指尽力最大吸气后尽力尽快所能呼出的最大气量。除此外，20世纪50年代至今临床上常用的评价肺通气功能指标还有一秒钟用力呼气容积（FEV1）和一秒钟用力呼气容积与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）［30］。

大气细颗粒物中的铜、铁、锰、锌等金属元素可能能够影响肺通气功能，导致接触者肺通气功能下降。GEHRINGU等［31］研究大气细颗粒物成分对儿童肺功能的影响，发现FEV1与PM2.5中的铜和铁呈负相关。EEFTENSM等［32］对欧洲5个出生队列，6岁以上人群的多中心临床研究发现，FEV1和FVC的下降与暴露于大多数环境颗粒物中金属元素污染物有关，其中镍元素对于上述肺功能指标的负关联程度最大。先前研究表明，尿中锌等金属含量与肺功能改变关系密切，对数转换尿锌值每增加1个单位，成人用力肺活量（FVC）减少35.72 mL，一秒钟用力呼气容积（FEV1）减少24.89 mL［33-34］。HONG YC等［35］研究发现，PM2.5中大多数金属组分与儿童呼气高峰流量（PEFR）的降低显著相关，在急性呼吸窘迫综合征期间，暴露于PM2.5金属组分会导致儿童肺功能下降。

细颗粒物中的金属元素不仅会对儿童等易感人群肺功能造成影响，还会对高暴露职业接触人群的肺部通气功能造成影响。KUMAR S等［36］测量了30名铜加工业工作的男性和30名年龄、社会经济地位匹配的男性的肺功能情况，结果表明在接触铜尘工人中测得的肺功能参数FVC、FEV1显著低于对照组。GOMESJ等［37］研究也在发现铸铁厂工人中，FEV1和FEV1/FVC等肺通气功能指标显著较低。GHOLAMIA等［38］在评估伊朗某铁矿粉尘作业工人的肺功能情况中也得到了类似结论，与未接触粉尘的行政人员组成的对照组相比，接触铁矿粉尘矿工的暴露组的肺功能指标明显下降。HUANGY等［39］根据锰矿工人暴露于工作环境中细颗粒物浓度的不同进行分组，结果发现锰矿粉尘高浓度的暴露组FEV1和FEV1/FVC等肺功能指数值较低浓度的对照组显著偏低。除此之外，研究还发现两组均有轻度或中度肺损伤，其中大多数为限制性通气障碍。

上述流行病学研究结果显示，长期接触大气细颗粒物中的铜、铁、锰等过渡金属元素能够促使儿童、老年人等易感人群和存在职业暴露的高危人群肺通气功能下降，严重可能会导致通气障碍和肺部功能障碍。

5 PM 2.5金属组分与呼吸系统疾病

研究发现重金属在黏膜纤毛清除受损、屏障功能降低、气道炎症、氧化应激和细胞凋亡中有重要影响。流行病学数据也表明，大气颗粒物中砷、镉、汞和铅等重金属暴露与呼吸功能障碍和呼吸系统疾病（呼吸道症状、哮喘、肺部癌症等）关系密切［40-44］。

长期暴露于高浓度过渡金属含量的环境中会诱发呼吸道症状。ZENGX等［40］研究发现，电子垃圾处理厂周围环境的细颗粒物中铅、镉、铬和锰的平均含量远大于城市其他地点，生活在电子废物暴露区域可能会导致敏感人群出现呼吸道症状。暴露组人群中出现儿童咳嗽痰多，呼吸困难，喘息患病率高于对照组的现象。长期在暴露区域生活与血铅、血镉升高和咳嗽发生呈正相关。PATEL MM等［41］研究也发现了类似结论，大气环境中镍、钒金属的浓度与婴儿喘息、咳嗽发生概率增加显著相关，暴露于城市大气颗粒物中金属组分可能与年幼儿童的呼吸道症状有关。HEDMER M等［42］研究表明焊接工人有较高频率的呼吸道症状，例如鼻塞（33%）和干咳（24%），且在该职业场所，焊工可吸入锰尘的几何平均接触量为0.08 mg·m-3（范围值为0.01~2.13 mg·m-3）。除锰外，未发现其他各项暴露水平超过职业接触限值。焊接工人产生的鼻塞、干咳等呼吸道症状可能与高浓度锰烟尘接触有关。

接触PM2.5中金属可引起哮喘的发生。暴露于空气中的细颗粒物是导致人群哮喘高发的危险因素，细颗粒物的金属成分大多数具有氧化还原活性，能够诱导细胞氧化应激和炎症反应。气道上皮细胞和抗原呈递树突状细胞是吸入颗粒物的主要和直接目标，细颗粒物金属组分诱导的氧化应激产生的调节信号以及它们之间的相互作用可能是影响哮喘发病机制的主要机制之一［22］。有研究揭示了环境空气污染物浓度与人体呼吸道上皮细胞衬液中的活性氧产生速率和浓度之间的暴露-反应关系。结果发现在高污染环境中，含有氧化还原活性过渡金属的细颗粒物可使极低频区的活性氧浓度增加到足以发生呼吸道疾病的水平［43］。

成年人吸入颗粒物中的金属组分能够导致肺部癌症的发生。WU Y等［44］对我国珠江三角洲地区城市有毒金属的颗粒物的健康风险进行评价，结果表明，成人因接触砷和镉等重金属导致癌症风险增加。ZHAOYONGZ等［45］对中国多个城市历年来城市颗粒物中重金属含量及健康影响进行了分析。结果发现，大气当中多种重金属组分对成年人存在致癌风险，其中铬占总风险的90%以上，需要引起重视。一些学者也得出了类似结论，分析了北京市、西安市雁塔区大气颗粒物中金属污染及健康风险后发现在多种重金属中具有最高的致癌风险，对健康造成的威胁最大［46-47］。目前也有研究持反对意见，HEAL MR等［48］发现在调整颗粒物的影响后，其附着金属组分对于呼吸系统疾病影响并不显著，即使使用时间序列模型，也难以量化大气颗粒物中的金属暴露对健康的独立效应。

即使存在争议，绝大部分研究仍然认为长期接触细颗粒物中的金属组分会导致人体出现呼吸道症状、哮喘以及肺部癌症的发生率上升，诱发呼吸系统疾病。因此，减少大气细颗粒物中有毒金属接触可被视为降低呼吸系统的病毒性疾病的易感性和严重性的有效手段。

6小 结

目前，国内外学者通过人群流行病学和动物实验等多种方法对细颗粒物中的金属组分对呼吸系统的损伤机制进行研究并取得了一定进展。研究结果发现PM2.5的不同金属组分能够诱发呼吸系统的氧化应激和炎症反应，这些改变可能是金属组分引起肺功能下降和哮喘的重要机制之一。

基于不同地区PM2.5中金属组分及水平不同，有必要在不同地区开展PM2.5金属组分的呼吸系统损伤特征分析。由于空气污染因素的多样化，未来研究还需明确大气PM2.5中多种金属元素带来的健康影响，开展更多的人群流行病学研究评估细颗粒物中的多种金属组分对呼吸系统健康危害的联合作用，以及金属组分与其他空气污染物对呼吸系统的协同损害关系，同时积极进行大气颗粒物中金属成分的毒性机制研究，以促进呼吸系统疾病的早期预防和控制。