抗血管生成联合免疫治疗在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

王莹莹 综述，张 涛 审校

1.重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆 400016；2.重庆市九龙坡区人民医院肿瘤科，重庆 400050

肺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球第1位，其发病病例占总恶性肿瘤病例的11.6%，死亡病例占总癌症死亡病例的18.4%[1]。其中非小细胞肺癌约占肺癌发病的85%，远期预后很差，5年生存率不超过15%[2]。因此，选择最佳方案是晚期非小细胞肺癌的治疗的一大难题。除了传统化疗外，目前主要治疗方案包括针对敏感基因突变的多种靶向治疗、针对程序性死亡受体(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PDCDL1,也称PD-L1)的免疫治疗、抗肿瘤血管生成，以及这些治疗方法的联合应用。其中抗肿瘤血管生成抑制剂与免疫检测点抑制剂的联合具有协同效应，也是晚期非小细胞肺癌治疗颇有前景的治疗方案之一。本文就抗肿瘤血管生成治疗、免疫检测点抑制剂治疗及二者联合治疗在非小细胞肺癌中的应用进展作一综述。

1 抗血管生成抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌

肿瘤血管生成是肿瘤微环境中的主要事件，在肿瘤的发生、发展及浸润、转移过程中发挥重要作用，抑制肿瘤血管生成是目前晚期肿瘤治疗的主要手段之一[3]。肿瘤细胞过快的增殖决定了其需要大量的营养物质和氧的供给，肿瘤细胞、基质细胞、内皮细胞通过分泌多种细胞因子包括血管内皮生长因子、纤维细胞生长因子等引起肿瘤微环境改变，从而诱导肿瘤微血管发生。抗血管生成抑制剂联合化疗可使晚期非小细胞肺癌患者生存获益，为晚期肺癌患者提供更多选择。

1.1抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)单抗 VEGF是肿瘤微环境中最主要的血管生成诱导因子，与血管内皮细胞上的VEGF受体结合促进新血管生成。抑制VEGF并可与其受体结合的靶向代表药物为贝伐珠单抗(bevacizumab)。Ⅲ期临床研究(ECOG4599)主要比较了化疗联合血管生成抑制剂(紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗组)与单一化疗(紫杉醇/卡铂)在治疗晚期肺癌中的疗效，结果显示，对于晚期非鳞非小细胞肺癌晚期肺腺癌患者，紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗治疗患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)明显优于单纯化疗患者(6.4个月vs.4.5个月，12.3个月vs.10.3个月，P<0.01)，提示联合治疗可改善患者的PFS和OS[4]。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞非小细胞肺癌。针对中国人非小细胞肺癌的首个多中心Ⅲ期随机对照试验(BEYOND研究)[5]的研究结果与ECOG4599结果相似，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂组中位总生存期(mOS)延长6.6个月，中位无进展生存期(mPFS)延长2.7个月，说明在中国人群中贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗非小细胞肺癌的疗效优于单一化疗。

1.2抗血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)单抗 抗VEGFR抗体主要包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3等，目前认为VEGFR2是与VEGF结合的主要受体。针对VEGFR2靶点的代表药物为雷莫芦单抗(ramucirumab)。一项Ⅲ期临床试验观察了雷莫芦单抗联合多西他赛(60 mg/m2，每周3次)与多西他赛联合安慰剂对非小细胞肺癌的疗效，结果显示，联合组和单一化疗组的mPFS为5.22个月和4.21个月，mOS为15.15个月和14.65个月[6]。该研究结果发现，雷莫芦单抗联合多西他赛治疗非小细胞肺癌较化疗mOS延长1.4个月，mPFS延长1.5个月，提示雷莫芦单抗联合多西他赛在改善总生存期虽有延长，但并无明显优势。

1.3多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) TKI包括安罗替尼(anlotinib)、尼达尼布、阿帕替尼等。主要靶点是VEGFR1、VEGFR2、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-kit和Flt-3。一项关于安罗替尼的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究结果显示，安罗替尼组mOS较安慰剂组延长3.33个月(9.63个月vs.6.30个月)；mPFS 较安慰剂组延长3.97个月(5.37个月vs.1.40个月)，提示在晚期非小细胞肺癌患者中安罗替尼比安慰剂对OS和PFS有明显延长优势，安罗替尼已获批国内非小细胞肺癌三线治疗[7]。

1.4其他 重组人血管内皮抑制剂通过与VEGF/成纤维细胞生长因子2(FGF2)结合,产生抗血管生成作用。可溶性VEGFR药物通过结合VEGF起作用，主要靶点为VEGF、PIGF、VEGFB，代表药物为阿柏西普(aflibercept)。目前多种抗血管生成药物已被FDA批准广泛用于晚期非小细胞肺癌。

2 免疫检查点抑制治疗晚期非小细胞肺癌

免疫检查点抑制包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和PDCDL1抑制剂。PD-1与 PD-L1结合可以使受抑制的T细胞重新活化为效应T细胞，识别肿瘤细胞并增强机体的细胞免疫应答，达到抗肿瘤的作用。PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)和PD-L1抑制剂阿特利珠单抗(atezolizumab)均可以通过阻断PD-1/PD-L1信号通路达到治疗恶性肿瘤的目的。目前在多项临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤具有较好的临床疗效，并使晚期非小细胞肺癌患者生存获益。

KEYNOTE-042研究主要观察了帕博利珠单抗对比化疗(卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞)对晚期非小细胞肺癌患者的疗效[8]。该研究共纳入1 274例晚期初治且无基因突变的PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者，结果显示，在PD-L1>1%、>20%或>50%的患者中，帕博利珠单抗组mOS均优于化疗组，帕博利珠单抗能明显改善PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者的mOS。基于该项研究结果，帕博利珠单抗单药在2019年获批PD-L1≥1%、无基因突变的晚期非小细胞肺癌一线方案。

KEYNOTE-189是1项针对晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，入组了616例无驱动基因突变的患者，对比帕博利珠单抗联合PC化疗(n=410)和单用PC化疗(n=206)的一线疗效[9]。该研究结果显示，联合化疗组mPFS为8.8个月，比单纯化疗组延长了3.9个月；联合化疗组客观缓解率(ORR)为47.6%，较单纯化疗组提高28.7%；化疗组mOS为11.3个月，联合组的mOS尚未达到。该研究结果还显示，不论PD-L1表达情况，在非鳞晚期患者中，联合组生存期均优于化疗组，帕博利珠单抗联合化疗相较于单用传统化疗，可使患者获得更长的生存期和更好的生活质量。

同样的阳性结果在针对晚期鳞癌的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-407中得到证实，该项研究入组了559例患者对比帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗疗效，结果显示，联合组有效提高了患者的ORR、mPFS、mOS，ORR提高了19.5%(57.9%vs.38.4%)，mOS延长了4.6个月(15.9个月vs.11.3个月)，mPFS延长了1.6个月(4.8个月vs.6.4个月)[10]。基于上述研究，2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南将该联合治疗，作为无驱动基因、鳞癌非小细胞肺癌一线治疗的Ⅰ级推荐写入指南。

3 抗血管药物联合免疫抑制剂治疗恶性肿瘤的理论基础

3.1肿瘤微环境中的低氧状态可通过多种途径抑制T淋巴细胞的免疫应答作用 异常的肿瘤血管生成所导致肿瘤微环境中的低氧状态和低pH值的内环境,刺激肿瘤细胞上调趋化因子配体22/28(CCL22/28)的表达，促进调节性T细胞(Treg)产生转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-11(IL-10)等细胞因子，从而抑制T细胞的功能；同时，这些细胞因子也可作用于树突状细胞(DC)，降低其抗原提呈能力，抑制了对T细胞的活化；再者，肿瘤微环境的缺氧状态也可导致DC、Treg、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上的PD-L1表达上调。因此，肿瘤微环境的低氧状态与T细胞免疫应答作用下调参与了肿瘤免疫逃逸，减弱了机体抗肿瘤效应。因此，血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用，在理论上可提高临床抗肿瘤效应，这也是两种药物联合使用的理论基础[11]。

3.2免疫治疗对肿瘤血管的影响 人体的免疫系统对肿瘤的血管生成也有复杂的影响。TIAN等[12]在乳腺癌模型中发现，应用CTLA-4和PD-1抑制剂使CD4+Th1细胞聚集增加并活性增强，使肿瘤血管内皮周细胞覆盖增加、血管灌注增加、通透性降低、改善缺氧,使肿瘤血管趋于正常化。在小鼠移植瘤模型，血管生成抑制剂可以明显上调肿瘤细胞PD-L1表达，与T细胞表面的PD-1结合后使T细胞失活或凋亡，从而抑制机体抗肿瘤免疫反应，应用免疫检查点抑制可以逆转这一过程，进而逆转了血管生成抑制的耐药性，并延长血管生成抑制剂的疗效[13]。

4 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的相关临床研究

4.1纳武单抗(nivolumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab) 针对完成4周期一线含铂化疗后肿瘤没有进展的晚期非小细胞肺癌患者，对于其后续治疗方案选择，Ⅲ期临床试验Checkmate012对比使用纳武单抗单药与纳武单抗联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效和安全性[14]，该研究共纳入33例患者，其中13例非鳞癌和8例鳞癌患者接受纳武单抗治疗，12例非鳞癌患者接受纳武单抗联合贝伐珠单抗治疗，治疗结果显示，纳武单抗单药组mPFS为16周，纳武单抗联合贝伐珠单抗组mPFS为37.1周，两组1年OS率相似，联合组1年OS率为75%，两组客观缓解率(8.3%vs.10.0%)差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合用药使患者在PFS上获益明显，ORR、OS率相似。在用药安全性上，联合组中显示了可耐受的安全性和较低的3级及以上不良反应发生率。

4.2雷莫芦单抗(ramucirumab)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab) 关于雷莫芦单抗与帕博利珠单抗的联合使用目前尚鲜见单独在晚期非小细胞肺癌中研究报道，一项涉及多种肿瘤的Ⅰ期临床试验(NCT02443324)评估了雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合应用的疗效与安全性，该项研究所涉及多种肿瘤，包括非小细胞肺癌、胃或胃食管结合部腺癌、尿路上皮癌、胆道癌[15]，该研究共纳入27例患者，结果显示了较好的PFS 和OS的获益。在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应为乏力、甲状腺功能减退、高血压、食欲减退等，不良反应多为1～2级，耐受性良好。

4.3阿特珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab) IMpower150研究是一项免疫联合抗血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究[16]，共招募1 202例既往未接受化疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，随机均分为3组：贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(BCP组)，阿特珠单抗+卡铂/紫杉醇(ACP组)，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(ABCP组)。在总人群中，有87%为EGFR/ALK野生型，称为意向治疗野生型人群(ITT-WT)，又依据效应T细胞(Teff)情况将ITT-WT人群分为Teff-high WT组和Teff-low WT组，将PFS和OS作为主要研究终点。研究结果显示，在ITT-WT人群中，ABCP组、BCP组PFS分别为8.3、6.8个月；mOS分别为19.5、14.7个月；Teff-high、Teff-low组PFS分别为11.3、6.8个月，4种药物联合组在PFS和OS上均优于3种药物组。分层亚组中，肝转移人群中，mOS分别为13.2、9.1个月，在Teff-high WT人群中，PFS分别为11.3、6.8 个月，ABCP组肝转移患者的死亡风险降低了48%；在EGFR敏感突变人群，mOS分别为18.1、29.4 个月；在PD-L1亚组中，PD-L1表达>50%中mPFS为12.6、6.8个月，在PD-L1低表达人群中ABCP组PFS>7.1个月，肿瘤浸润性免疫细胞(IC)≥1%人群中mOS分别为22.5、16.0个月；各亚组分层如肝转移、EGFR/ALK突变阳性、不同水平PD-L1表达的患者使用4种药物联合方案均在PFS上获益；对于IC≥1%人群，观察到OS受益。在肝转移、EGFR/ALK突变阳性亚型患者中4种药物联合方案持续性OS获益。基于该研究，2018年12月FDA批准4种药物联合方案用于转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

4.4乐伐替尼(lenvatinib)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab) KEYNOTE-524/Study116是一项1b期开放性单臂多中心研究，旨在评估晚期不可切除的肝细胞癌患者，使用免疫联合抗血管治疗的疗效和安全性。截至2018年3月，共30例患者参加试验，ORR为42.3%(95%CI:23.4%～63.1%)，mPFS为9.7个月，数据在2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次公布。在2019年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上更新数据：基于67例患者，ORR为44.8%，OS为20.4个月，6%的患者获得完全缓解(CR)[17]。在2020年的ASCO大会上，再次更新了临床数据:基于100例患者的研究数据，ORR为46%，mOS为22个月，PFS为9.3个月，均为目前已公布一线研究中最长数据[18]。

4.5其他 ZHANG等[19]报道了卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼治疗一线及后线化疗失败的驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验，结果显示，联合治疗方案从疗效和安全性上均优于传统化疗。HERBST等[14]将纳武单抗联合帕博利珠单抗用于晚期非小细胞肺癌和其他难治性恶性肿瘤，评价其耐受性和安全性，目前研究仍在进行中。

5 小结与展望

近年来，抗血管生成治疗和免疫治疗取得了快速发展,已成为恶性肿瘤的常规治疗方法。随着研究的不断深入，抗血管生成药物联合免疫治疗使更多的晚期非小细胞肺癌患者获得了更好的临床疗效。两类药物联合治疗通过诱导肿瘤血管正常化，逆转肿瘤的抑制性免疫内环境，协同增效，显示出较好的疗效和用药安全性。同时，虽然联合治疗取得了较大的进展,这其中仍存在许多挑战,如何进一步弄清错综复杂的信号通路,深入了解肿瘤微环境的变化,如何找到联合用药的最佳药物组合,最佳的生物标志物,以及联合用药的药物剂量、顺序、用药时机等,均需要进一步探索和解决。