IL-17在前列腺癌发生发展中作用的研究进展

赵 腾，白成霞，肖梓屾，刘艳波 (北华大学基础医学院，吉林 吉林 132013)

前列腺癌是男性高发的恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌，位于男性癌症第二位[1]。随着生活条件提高及饮食习惯的西方化，前列腺癌发病率在我国亦呈现逐年增加的趋势，无疑是我国中老年男性健康的最大威胁。预防和治疗中老年男性前列腺癌的发生及进展已经成为当下刻不容缓的任务。前列腺癌病因不明，与多种细胞因子的失衡密切相关，目前研究较多的是白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)家族成员。IL-17(亦称IL-17A)主要由辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)分泌。此外，单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞等也可分泌。IL-17与其相应的受体结合，经多种信号通路的转导，促使靶细胞合成及释放多种炎症因子，进而促进血管生成以及细胞增殖等，参与多种慢性炎症和多种恶性肿瘤发生发展[2]。随着对前列腺癌发病机制研究的不断深入，发现IL-17A和IL-17A受体(IL-17RA)与前列腺癌的关系密切，因为它们在前列腺癌组织中表达水平明显增加[3]。外源性给予IL-17A可显著促进前列腺癌细胞增殖，将IL-17A基因敲除后，小鼠前列腺癌移植瘤的生长受到明显抑制，且不易发生远处转移。但IL-17在前列腺癌中的确切作用机制仍不十分明确，以IL-17为靶点进行前列腺癌开展相应的治疗工作进展缓慢，本文将IL-17与前列腺癌关系的研究进行综述。

1 IL-17家族介绍

IL-17最早是1993年由Rouvier从老鼠T细胞杂交瘤细胞中分离提取出来的，命名为CTLA-8(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-8)后来发现其具有类似于细胞因子的效应，更名为IL-17A[4-5]。通过数据库搜索和变性逆转录聚合酶链反应，鉴定出五种IL-17A相关的细胞因子，它们与IL-17具有20%～50%的同源性[6]，即IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F[7]。其受体家族包括5个成员：IL-17RA(IL-17R)、IL-17RB(IL-17Rh1)、IL-17RC(IL-17RL)、IL-17RD和IL-17RE，所有成员与其配体一样，具有序列同源性[8]。

IL-17A是目前研究比较广泛的促炎性细胞因子，主要由CD4+T淋巴细胞分泌，在宿主防御微生物感染中发挥重要作用，在类风湿性关节炎的滑膜、哮喘气道、同种异体移植排斥反应和其他慢性炎症疾病中表达显著升高。IL-17RA是IL-17A和IL-17F的共同受体，以脾脏和肾脏表达最为丰富，在肠上皮、成骨细胞、成纤维细胞、淋巴细胞及肺、肝等多种细胞和组织中都有不同程度表达。IL-17家族与其相应受体结合，可促进多种细胞因子如TGF-α、TGF-β等一系列促进炎症的相关因子，在机体免疫应答中发挥关键的作用[9]。IL-17可以增加CXC趋化因子的表达水平，参与中性粒细胞的增殖、成熟以及趋化，并且使中性粒细胞在炎症部位大量聚集，形成局部炎症反应，进一步诱发肿瘤的发生及恶性进展。IL-17同时具有促炎和抗感染的作用。IL-17在固有免疫以及适应性免疫水平上都有非常重要的抗感染作用，但是其促炎作用会破坏感染器官的正常生理结构与功能，使感染器官出现炎症反应[10]。IL-17还能通过促进肿瘤中血管的生成等促进肿瘤生长，还可以通过促进癌细胞转移的方式增加癌细胞对机体的进一步侵害[11]。

2 IL-17在肿瘤发生发展中的机制

大量文献报道IL-17在肿瘤发生发展过程中发挥双刃剑的作用。一方面，IL-17可以通过促进血管生成和肿瘤细胞的迁移促进肿瘤的生长；但另一方面，IL-17也可促进细胞毒性T细的免疫应答抑制肿瘤的生长。

2.1 IL-17促进肿瘤发生发展

IL-17在炎症相关性肿瘤中具有促进肿瘤生长的作用，主要依赖于周围血管和纤维母细胞的血管生成能力。血管生成是恶性肿瘤生长的必要条件，因为肿瘤生长是一个血管生成依赖的过程，需要持续的新生血管提供营养物质。而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是被广泛认可的显著促进肿瘤血管生成的重要因子，它能特异地作用于血管内皮细胞，刺激其增生及移行，诱导新生血管的生成。有研究证实IL-17在膀胱癌、胃癌、非小细胞肺癌以及大肠癌组织表达均升高，同时VEGF的表达明显增强，增加了肿瘤内微血管密度[12]。如肺癌荷瘤小鼠体内，IL-17可以促进非小细胞肺癌分泌多种趋化因子，如CXCL1、CXCL5、CXCL6及CXCL8等，通过增加肺癌组织微血管的数量和密度来影响肿瘤的增殖[13-14]。

2.2 IL-17促进肿瘤转移

大量实验结果表明，IL-17可通过促进肿瘤转移到其他组织器官对机体造成伤害[15]。血管生成在肿瘤转移中扮演着重要的角色，新生血管可以为肿瘤提供生长所需的氧和营养物质。在人类的多种肿瘤如乳腺癌、胃癌、大肠癌和非小细胞肺癌等，肿瘤或肿瘤相关细胞表达血管内皮生长因子-C(VEGF-C)，而VEGF-C的高表达与淋巴结转移和不良预后相关[16]。如IL-17可通过上调VEGF-C的表达水平，参与非小细胞癌的淋巴管形成，进而促进肿瘤细胞的转移。此外，IL-17通过促进淋巴管生成增加免疫细胞浸润(包括Th17细胞浸润)促使肿瘤细胞向淋巴血管的转移。已有大量研究证明IL-17A可通过激活STAT3通路上调VEGF的表达促进肿瘤新生血管生成而增强肿瘤的血行扩散与转移。在肝细胞癌中，IL-17通过激活AKT介导IL-6生成，IL-6通过信号传感器激活JAK2/STAT3信号上调VEGF、MMP2等的表达促进肿瘤的生长和转移[17]。

2.3 IL-17的抑瘤作用

尽管有许多报道显示IL-17具有促进肿瘤发生发展的作用，但也有证据显示IL-17可能具有抑制肿瘤的效应。Muranski等证实肿瘤特异性Th17极化细胞能发挥较Th1更强的抗肿瘤免疫效应，而该作用严重依赖于γ-干扰素产物[18]。Th17细胞分泌的IL-17和γ-干扰素可以协同诱导产生趋化因子CXCL9和CXCL10，招募效应细胞至肿瘤微局部形成保护性肿瘤免疫，发挥抑制肿瘤的作用。局部浸润的Th17细胞增加肿瘤组织中的CCL2、CCL20的表达水平，招募树突状细胞聚集到肿瘤组织。树突状细胞向T细胞提呈肿瘤局部以及转移淋巴结中的肿瘤抗原，激活CD8+T细胞，使其发挥抗肿瘤效应从而抑制肿瘤的生长[19-20]。IL-17可以通过增强细胞毒性T细胞的杀伤活性来抑制血液系统肿瘤如肥大细胞瘤和浆细胞瘤的生长[21]。小鼠结肠癌细胞MC38皮下注射接种到野生型和IL-17缺陷小鼠体内，发现IL-17缺陷小鼠的肿瘤生长加速。为进一步研究，把MC38细胞系静脉注射至野生型和IL-17缺陷小鼠体内，结果显示IL-17缺乏小鼠的肺中比对照组小鼠观察到更多的肿瘤转移灶，提示内源性IL-17可能在肿瘤免疫中起到保护作用。

3 IL-17与前列腺癌的关系

3.1 IL-17在前列腺癌表达增加

国内外很多学者针对IL-17A在前列腺癌组织的表达情况进行了多方面的研究。应用免疫组织化学染色法分别检测多例正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺癌组织中IL-17与IL-17RA的表达情况，结果发现IL-17和IL-17RA在前列腺癌组织中的表达明显高于良性前列腺增生和正常前列腺组织，但在良性前列腺增生和正常前列腺中的表达却没有明显的差异[22]。在前列腺癌组织内Th17细胞浸润增加，而Th17细胞通过活化和聚集中性粒细胞在促进炎症作用中发挥重要作用，并与其产生的细胞因子IL-17等共同参与前列腺癌免疫病理过程[24-25]。将IL-17受体C(IL-17RC)缺陷小鼠与PTEN条件突变小鼠杂交，探讨其在前列腺癌中的作用发现，IL-17RC缺陷小鼠的前列腺肿瘤明显比IL-17RC正常表达小鼠的前列腺肿瘤小，其侵袭能力以及增殖率也明显低于IL-17RC正常表达小鼠[26]。

3.2 IL-17所参与的炎症反应与前列腺癌的关系

目前，很多研究结果表明，前列腺癌的发生发展与前列腺组织发生炎性改变有很大的联系，而炎症过程的形成又是多方面因素共同作用的结果，例如炎性细胞的聚集、激活，炎症因子的生成、释放，而前列腺内白细胞的功能也可能因为局部炎症或恶性细胞微环境的不同而不同。IL-17及其产生细胞Th17所发挥的作用在慢性炎症中明显增加，IL-17在自身免疫相关疾病中也发挥了很大的功能。研究发现IL-17在前列腺增生性炎性萎缩(proliferative inflammatory atrophy，PIA)部位IL-17表达有明显的增加。但前列腺组织炎症和(或)前列腺腺癌部位产生的IL-17之间的相关性仍没有完全的了解。Schaeffer[27]采用免疫组化方法检测了30例前列腺癌患者根治术标本，发现单个核细胞聚集部位的IL-17表达水平明显增加，并与前列腺癌、增殖性血管淋巴瘤性萎缩或良性前列腺增生有关系。PIA病变中IL-17表达细胞的积聚表明炎症微环境可能支持前列腺癌的发生与发展。现已证实IL-17等分子参与前列腺“炎-癌转化”过程[28]。目前也有很多研究表明，前列腺慢性炎症与PIA有很大的相关性。高级别前列腺上皮内瘤变可由增生性炎性萎缩转化而来。上皮内瘤变是前列腺介于良性和癌性之间的一种状态，是前列腺癌的癌前病变，往往发展为前列腺癌。Klink等学者发现，炎症可能在包括前列腺癌在内的许多癌症的发生和发展中起作用[29]。

3.3 衰老可导致前列腺组织IL-17表达水平增加

前列腺癌发病率与衰老后IL-17的表达水平密切相关，但衰老促进前列腺癌发展的机制尚不清楚，衰老伴随着免疫功能紊乱和IL-17等促炎细胞因子的释放增加。随着年龄的增长，血液循环中IL-17的增加促进了前列腺上皮细胞中的促炎信号，有助于肿瘤的发生。通过实验发现，年轻T细胞衰老模拟小鼠和老年野生型小鼠的血清和脾脏中的CD4+T淋巴细胞浸润明显不同。衰老模拟小鼠的T细胞分泌IL-17水平升高，免疫系统的老化与IL-17水平的升高有关，IL-17刺激前列腺上皮细胞中的促炎性NF-κB和STAT3通路，激活与细胞转化相关的程序。而通过阻断衰老T细胞诱导的IL-17的表达，可以抑制肿瘤活性。这些发现为IL-17可作为前列腺癌治疗的新靶点提供了证据，说明老年T细胞产生IL-17的失调可能直接导致前列腺癌风险的增加[30]。未来新的前列腺癌免疫疗法可以针对T细胞衰老导致的IL-17表达水平开展进一步研究。

3.4 抑制IL-17的表达可延缓前列腺癌的发生发展

前列腺组织中IL-17的表达水平增加与前列腺癌的发生发展有着很大的关系，实验通过构建前列腺癌进展程度不同的小鼠模型，并给予相同的抑IL-17表达药物(尼达尼布Nintedanib)，观察小鼠前列腺癌的进展情况[31]。结果表明，接受尼达尼布治疗的前列腺癌小鼠模型的前列腺癌组织中COX-2和IL-17水平均下降，延缓了前列腺癌的发生发展，使组织损伤的发生率降低了20%以上，尤其是12-16周龄组。因此，通过使用IL-17抑制剂可以有效地延缓肿瘤的发展。尽管该药物没有直接抗炎效应，但可降低炎症细胞的聚集，从而导致前列腺癌进展的延缓或减轻前列腺癌的程度，使IL-17做为新的药物靶点进行前列腺癌治疗成为一种可能的临床方法。

综上所述，IL-17与前列腺癌等肿瘤的发生发展过程密不可分，对前列腺癌发病的分子机制的研究及治疗取得多项成果，IL-17作为炎症反应与免疫过程中重要的细胞因子，参与了肿瘤组织血管的生成、肿瘤细胞的增殖过程以及肿瘤的侵袭与弥散，在肿瘤的发生与治疗方面逐渐被广泛关注。通过对IL-17及其受体IL-17R的研究，IL-17在肿瘤发病过程中的机制逐渐清晰，为针对IL-17及其受体IL-17R为靶点进行抗肿瘤新药的设计，提供了新的思路与新的途径。但IL-17在前列腺癌中的具体作用机制还没有完全清晰，且IL-17家族其他成员的具体作用与作用机制亦有待研究，在其他疾病中的生物学作用仍不明确，尚需要更加深入的研究与探讨。