帕金森病疼痛的发病机制及其相关研究进展
2021-03-26赵丽丽姜立刚吉林医药学院附属医院神经二疗区吉林吉林303内蒙古民族大学附属医院急诊内科内蒙古通辽08000
赵丽丽,田 慧,姜立刚* (.吉林医药学院附属医院神经二疗区,吉林 吉林 303;.内蒙古民族大学附属医院急诊内科,内蒙古 通辽 08000)
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是神经系统退行性疾病,患病率仅次于痴呆,居于第二位[1],主要病理特征为多巴胺能神经元的变性丢失。当多巴胺能神经元丢失大于50%时,可发生运动症状与非运动症状,前者有静止性震颤、行动迟缓、肌张力障碍、姿势步态异常等,后者包括认知功能障碍、焦虑、抑郁、疼痛等。疼痛是一种十分常见的非运动症状,存在于68%~95%的PD患者中[2]。疼痛的高发生率最近引起了大家的广泛关注,埃塞俄比亚的Hirsi等[3]学者对该国家的两个地区的PD患者疼痛进行了横断面研究,发现84%的PD患者有疼痛的症状,但只有18.4%接受了止痛治疗。埃塞俄比亚作为PD患疼痛率较高的国家,然而对于疼痛并没有很好的认知及治疗。同样地Silverdale等[4]发现,在英国招募的1957名PD早、中期患者中显示有1648人(85%)在评估时有疼痛症状。我国东部的一项调查研究显示,与健康人群相比,PD患者疼痛发生率为56%,并且发生疼痛的PD患者中有76%的患者会出现多种疼痛,而接受治疗的患者只有5.6%[5]。根据上述数据统计,PD疼痛的发生率很高,但是并没有足够高的治疗率,主要原因可能是对于PD的疼痛诊断至今尚无统一标准,而患者在就诊时约40%不会对医生阐述疼痛的感受[6]。所以PD疼痛容易被医生及患者自身所忽视,但是PD疼痛给患者自身带来的伤害不容忽视,其可导致PD患者的生活质量下降[7],所以在治疗PD时应关注疼痛给患者带来的伤害,并加以干预。
1 疼痛与PD病理生理基础
PD的运动症状主要是黑质致密区多胺安能神经元变性丢失,影响黑质纹状体通路,减少基底核和丘脑对运动皮质的刺激。PD的病理生理特征是残存的神经元内路易小体形成,但这一特点不只发生在黑质致密部位,同样发生在脑干神经核细胞内、皮层细胞内,甚至在外周神经元或肌间丛细胞内[7]。中缝核和蓝斑的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能功能障碍可解释早期PD的部分疼痛症状[8-9]。细胞退化的确切机制尚未阐明,但被认为涉及一系列事件,包括遗传和环境因素之间的相互作用受损:蛋白质的加工、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、免疫调节异常和炎症反应[10]。
基底核在调节各种通路中起着核心作用,并作为一系列与运动系统、边缘系统和结合系统有关的并行传导路的组成部分发挥作用。纹状体神经元对各种感觉刺激有反应[11]。相关研究表明,中脑多巴胺能有四条路径,其中两条产生了脑内大多数的多巴胺。黑质纹状体通路直接参与PD的形成,边缘系统通路与反馈系统、中枢疼痛有关。后者与中脑皮质下的腹侧被盖区相联系,如伏隔核、丘脑和杏仁核。第三种通路,中脑皮质通路通过腹侧被盖区与额叶前皮质和前扣带回皮质之间的联系影响情感与疼痛的感知[12]。腹侧被盖区的损伤可以增加疼痛的敏感性,而在同一区域给予电刺激有镇痛作用[13]。上述这些神经传导通路与疼痛有关。中脑多巴胺通路与疼痛重叠,纹状体多巴胺能系统功能减退使疼痛的刺激被放大,当多巴胺水平下降时导致疼痛刺激产生[11]。同样在相关实验中也发现了多巴胺能的减少与PD相关疼痛有关。将幼儿期与成年期的大鼠用 6-羟基多巴进行处理,建立多巴胺能耗竭的大鼠模型。多巴胺耗竭期间的成年期大鼠对热的、化学的刺激诱导的痛觉过敏做出反应。结果发现,多巴胺能神经系统在强直性疼痛的神经网络的发展中起着至关重要的作用[14]。
有研究显示,PD疼痛与PD患者疼痛阈值下降有关。Mylius等[15]学者通过对PD患者与健康人群进行伤害性屈曲反射(反映脊髓伤害感受)热和电痛阈来评估实验性疼痛敏感性的研究,发现PD患者伤害性屈曲反射的阈值低于健康人群,导致这一现象的可能原因为脊柱兴奋性的局部变化,或多巴胺能下降,而抑制减少,从而影响了伤害性的刺激传入的信息。
2 影响PD疼痛的因素
相关研究表明,多种因素与PD患者相关疼痛有关。①抑郁:近年来相关研究显示帕金森的疼痛可能受其他相关因素影响。Rana等学者在对PD患者疼痛与抑郁、睡眠关系的调查中发现,疼痛的严重程度、残疾率与抑郁有关[16]。而在另一项研究中发现,相比于未患抑郁症的PD患者,患有抑郁的PD患者疼痛非常显著,并且再次描述抑郁与PD疼痛相关[17]。相似地,林晓光等在探讨PD疼痛的影响因素中发现,患有抑郁的PD患者疼痛发生率明显升高,抑郁是PD疼痛的危险因素[18]。②性别:影响PD疼痛的因素十分复杂。孙志宏等研究者在6-羟基多巴胺诱导的大鼠疼痛模型中发现,雌性PD大鼠表现出更敏感、更强烈的痛样行为[19]。同样,Defazio等学者对来自意大利的四个诊所的男性PD患者与女性PD患者进行了相关的问卷调查与评估,认为女性PD患者更易患疼痛症状,而女性可能是PD疼痛的独立相关因素[20]。而影响PD疼痛性别的机制考虑与基因、性激素、环境等有关[21]。③睡眠:在PD患者的非运动症状的感觉障碍中,睡眠障碍、疼痛都十分常见,而且均会降低生活质量。对PD患者进行隔夜多导睡眠监测,观察睡眠与PD疼痛的关系,Fu等学者发现睡眠持续中断、睡眠结构改变与PD疼痛有关[22]。
3 PD相关疼痛的分类
①肌肉骨骼疼痛:该项疼痛类型的机制通常是由于患肢的肌肉与关节缺乏运动,走路姿势不正常,运动的僵硬和笨拙导致的疼痛。这也是PD疼痛占比最高(40%~75%)的疼痛类型。②根性和神经痛:疼痛与不适被局限于一个神经或根的区域。在一项关于PD疼痛的报告中指出根性和神经痛占比14%。而一些研究将冷的感觉异常、麻木、麻刺感归为中枢性疼痛,实际的百分比可能要大于所给的数据。③肌张力障碍型疼痛:肌张力障碍是指持续的,强有力的扭曲运动导致不正确的姿势和畸形。这一类型的疼痛,可能是每个PD患者所经历的最痛苦的症状(占比可达10%~70%)。④中枢性疼痛:这一类型的疼痛被认为是疾病发生、发展的自身结果,与疾病本身的病理改变有关,而与肌肉萎缩,僵硬或肌肉骨骼原因无关。该类型疼痛相对来说比较罕见。⑤静坐不能:多动不安是比较频繁发生的一个潜在的使PD患者残疾的烦恼。PD患者的静坐不能是指自己主观内心产生的一种持续存在不能忍受的烦乱不安,以持续不断地移动或改变姿势为主要表现[23-24]。
4 PD疼痛的治疗
4.1 药物治疗
PD疼痛的药物治疗大体可分以下几类。①多巴胺能药物:相关研究表明左旋多巴可以缓解PD相关疼痛,在开期与关期均有效,同时增加PD患者疼痛阈值,而对正常健康人无此作用。多巴胺受体激动剂,罗替戈汀可以有效缓解PD相关疼痛症状[25]。②阿片类镇痛药:传统弱阿片类镇痛药包括曲马多,可以缓解骨骼肌肉相关疼痛[26]。③肉毒杆菌毒素:相关报道认为,肉毒杆菌毒素可以用于对PD疼痛的治疗。Bruno等回顾性分析160例注射肉毒杆菌毒素的PD患者,PD疼痛占比50.6%,81%的PD患者疼痛症状得到改善,在随访后发现其疗效性和安全性明显[27]。⑤抗癫痫药:相关报道认为,普瑞巴林可以用于改善PD疼痛症状,主要缓解疼痛类型为神经根性疼痛,同时有益于提高PD患者的睡眠质量[28]。⑥抗抑郁药物:相关研究表明度洛西汀可能对治疗有效PD中枢性疼痛[29]。贺晓琴等的研究同样认为度洛西汀可用于治疗PD疼痛,与美多巴组相比,治疗PD疼痛的不良反应发生率更低[30]。⑦非甾体类抗炎药物:该类药物对骨骼肌肉类疼痛效果明显,尤其当PD患者合并风湿性关节炎、骨性关节炎时效果尤为明显[31]。
4.2 手术治疗
随着医学技术的进步和完善,手术治疗帕金森疼痛被大家广泛关注用于治疗PD相关疼痛。① 脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS):相关报道认为,DBS不仅用于治疗PD患者的运动症状,还可用于治疗PD患者的非运动症状疼痛。Marques等学者对24例接受丘脑底核深部电刺激的PD患者进行了相关研究。结果发现67%的PD患者具有显著的疼痛缓解,并长期获益[32]。②苍白球毁损术:有研究显示,苍白球毁损可以治疗PD患者的感觉障碍,如PD相关疼痛。王学廉等学者对PD相关疼痛的21位患者进行苍白球毁损术后随访,结果发现术后6周PD疼痛缓解,而常见的骨骼肌类型疼痛缓解率为88%[33]。③脊髓刺激:(spinal cord stimulation,SCS)近年来,相关研究表明,SCS可以缓解PD疼痛。Nishioka等研究者对3名PD患者进行了SCS对慢性疼痛和PD运动症状的影响评估[35]。3位患者均患有弯腰姿势和疼痛,对镇痛药有抵抗力。并在SCS之前和之后使用视觉模拟量表和广泛疼痛指数评估疼痛。SCS插入后,患者的慢性疼痛在下背部和四肢均下降。
4.3 药物治疗
PD的患病人数呈上升趋势,受到广泛关注,而疼痛做为PD常见的非运动症状带给患者的痛楚应给予高度重视。目前对于PD疼痛的发病机制、诊断尚没有统一标准,所以治疗的盲目性较大。根据相关研究可知,PD疼痛主要为药物治疗,近年来关于手术治疗PD疼痛的报道也在增多。希望通过大量的实验及临床研究探讨PD疼痛的发病机制,找寻到更好的治疗方法,减轻PD患者的痛苦,提高其生活质量。