阻塞性睡眠呼吸暂停相关高血压的研究进展

赵力博，徐伟豪，钱小顺，刘 霖，范 利

1 解放军总医院研究生院，北京 100853；2 解放军总医院第二医学中心 心血管内科，北京 100853；3 解放军总医院 国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；4 海南省军区海口离职干部休养所，海南海口 570100；5 解放军总医院第二医学中心 呼吸与危重症医学科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是因睡眠时上呼吸道塌陷导致正常通气功能受影响而产生的暂时性窒息，是一种常见的呼吸障碍疾病，[1]。OSA患者常伴有间歇性低氧血症、夜间觉醒、白天嗜睡等，进而触发神经内分泌失调、内皮功能紊乱和炎症反应等，导致心血管事件风险增高[2]。近年来，全球范围内肥胖人群越来越多，OSA患病率也明显升高。流行病学数据显示，OSA与高血压病显著相关，50%～92%的OSA患者合并高血压[3]。30%～50%的高血压患者合并OSA，在难治性高血压患者中，OSA患病率更高，女性约为77%，男性高达90%[4]。OSA相关高血压的治疗不同于普通高血压，需同时针对OSA和高血压进行治疗。本文将就OSA相关高血压的研究进展进行综述。

1 OSA与高血压的双向关联

OSA与高血压之间互相影响，OSA可通过多种机制引发高血压，高血压也易引发OSA。一方面，OSA患者的高血压患病率显著升高。睡眠心脏健康研究结果显示，轻度、中度和重度OSA患者的高血压患病率分别为59%、62%和67%[5]。多项前瞻性研究的Meta分析结果显示，OSA与高血压间呈现出剂量反应性关系，轻度OSA患高血压的OR为1.184，中、重度OSA患高血压的OR为1.316、1.561[6]。OSA是高血压的独立危险因素，一项纳入2 677例研究对象的横断面研究发现，睡眠呼吸暂停每小时多发生1次，患高血压的OR值增加1%；血氧饱和度每降低10%，患高血压的OR值增加13%[7-8]。白天嗜睡是OSA最常见的临床症状，多项研究发现，白天嗜睡程度越重，OSA相关高血压患病风险越高[9]。此外，亦有间接证据支持OSA与高血压之间的关联。在一项纳入725名受试者的随机对照试验中，中位随访时间4年，未接受持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗的患者高血压的发生率显著高于接受CPAP治疗的患者[10]。经典威斯康辛睡眠队列研究结果表明，血压水平随OSA严重程度的加重而升高[11]。

另一方面，高血压患者也易发生OSA。在美国，OSA患病率约为20%，但高血压人群中有更高的OSA患病率，难治型高血压人群患OSA的风险是普通型高血压人群的2.5倍[12]。血压的急性升高可能导致呼吸道张力的下降。血压水平的有效调控可以改善睡眠呼吸暂停的严重程度[13]。这可间接说明高血压可影响OSA。

需要注意的是，有研究显示OSA与高血压之间的关联可能随着年龄的增长而减弱。Haas等[14]发现，在小于60岁人群，中、重度OSA罹患高血压的OR分别为2.38和2.24，但在大于60岁的人群中无明显相关性。OSA是高血压的独立危险因素，二者很可能互为因果。

2 OSA相关高血压的发病机制

目前OSA相关高血压的发病机制尚不完全清楚，可能的机制包括间歇性缺氧、交感神经激活、高瘦素血症、胰岛素抵抗、醛固酮水平升高、炎症应激、内皮功能紊乱、压力反射功能障碍等。其中最重要的原因是呼吸暂停、高碳酸血症和反复觉醒等使交感神经功能亢进，引起肾素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺等缩血管物质的释放增加，血管内皮功能紊乱，使得血压升高和心肌需氧量增加[15]，多种原因介导激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使醛固酮激素水平增加，导致水钠潴留[16]。另有研究发现，原发性醛固酮增多症也是OSA相关高血压的原因之一，白种人中原发性醛固酮增多症与OSA相关高血压存在相关性，RAAS激活和原发性醛固酮增多症引起的水钠潴留可导致体液积聚和血压升高，同时又可引起口周咽旁水肿，进而加重OSA[17]。

3 OSA相关高血压的血压特点

正常人的血压昼夜波动呈“杓型”，一般在6∶00 − 10∶00和16∶00 − 20∶00各出现一个高峰，晚间血压稍低。OSA相关高血压患者的血压节律紊乱，夜间血压不低于甚至高于白天血压。OSA相关高血压可造成更差的预后[18]。非杓型高血压患者靶器官损伤的风险和严重程度均较杓型高血压患者更高。

患者血压存在明显的剂量效应，即夜晚睡眠期间呼吸暂停和低通气状态越严重，则血压水平越高[19]。Wang等[20]研究发现，呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)不仅与高血压患病率呈正相关(r=0.191)，还与日间血压显著相关(收缩压r=0.195、舒张压r=0.248)。随着夜间呼吸暂停的反复发生，血压也随之出现发作性升高，血压高峰一般出现在呼吸暂停的末期或通气恢复的初期[3]。

OSA患者单纯降压治疗效果较差，血压控制有赖于OSA的有效治疗，OSA的良好干预可以减少降压药的使用，少数患者甚至可以停用降压药。对降压药物反应较差的高血压患者心血管事件发病率和病死率更高[21]。

4 OSA相关高血压的辅助治疗

4.1 改善生活方式、减轻体质量 改变生活方式包括戒烟、戒酒和减重等。流行病学数据表明约70%的OSA患者合并肥胖；相对应的，肥胖人群OSA患病率约为40%[22]。肥胖可以减少肺活量，并使咽部脂肪沉积，上呼吸道内径变窄，气道结构改变，增加气道塌陷可能。肥胖是OSA的危险因素，也是高血压的独立危险因素[23]。Chirinos等[24]对入选OSA患者分别进行单纯CPAP治疗、单纯减重干预治疗和CPAP + 减重干预治疗(联合干预组)，观察24周后发现联合干预组患者的收缩压(降低14.1 mmHg；1 mmHg= 0.133 kPa)降低幅度大于减重组(降低6.8 mmHg)和CPAP组(降低3.0 mmHg)，且联合治疗组的平均动脉压也较其他两组降低得更明显。

4.2 科学运动 临床研究显示，即便体质量没有明显变化，运动锻炼也可使中、重度OSA患者AHI降低24%～34%[25]。建议参照欧洲心脏病学会发布的心脏病患者运动指南：每天至少30 min的中等强度有氧运动(如慢跑、骑行、游泳等)，每周坚持5 d；或进行每周3 d的力量训练[26]。

4.3 中医治疗 OSA属于中医的“鼾证”范畴，早在《伤寒论》中记载“风温为病，脉阴阳俱浮，鼻鼾，身重，多眠”相关论述。中医病机归纳为虚实兼夹，以本虚为主，虚为肾脾肺气虚或阳虚[27]。因针灸创伤小、费用低，国内很早便开展针灸治疗OSA的相关研究，并取得了较好疗效，治疗后可降低AHI、最长呼吸暂停时间和SaO2＜90%的时间[28]。张熹煜等[27]研究显示，针药联用治疗OSA相关高血压疗效确切，治疗后AHI较前降低7.2次/h，最低氧饱和度较前升高8.6%，24 h平均收缩压下降7.5 mmHg，24 h平均舒张压下降4.1 mmHg。

5 针对OSA的临床治疗

5.1 无创气道正压通气 CPAP是治疗OSA的首选方法，应用面(鼻)罩持续向气道输送正压气流，使气道在呼气相和吸气相因压力作用不致塌陷[29]。针对不同患者病情和主观感受，可选择压力参数、通气类型及有无湿化，促进气体交换，达到纠正夜间缺氧和高碳酸血症的目的。Iftikhar等[25]的Meta分析发现，CPAP可使AHI平均降低25.27次/h，是OSA最有效的治疗方式。既往许多研究评估了CPAP对OSA患者血压的影响，其对血压的影响较温和，可使血压降低2.0～3.0 mmHg[30]。应用CPAP和醛固酮拮抗剂可阻断OSA与高血压之间的不良循环，保护心脏等靶器官[31]。在降压药作用基础上，加以有效的CPAP，可以显著降低动态动脉硬化指数，使动脉血压进一步降低(收缩压-6.7 mmHg，舒张压-4.6 mmHg)[32]。基线血压水平、OSA严重程度和CPAP治疗依从性会影响CPAP降压的效果，良好的治疗依从性是CPAP治疗获益的前提，患者OSA越严重、对CPAP治疗依从性越好，血压下降越明显，其中夜间收缩压的下降幅度最大[33]。新近的研究构建了HIPARCO评分系统，可用于预测CPAP对调控血压的敏感度[34]。

5.2 睡眠时佩戴口腔矫正器 口腔矫正器是轻、中度OSA患者的推荐治疗方法。主要适用于口腔结构异常或因局部组织肥大导致的口内气道阻塞等情况，若阻塞平面在口腔气道以下，则不宜选用。佩戴口腔矫正器使下颌相对于上颌向前，以致口腔气道保持开放，气道容积增加，减少气道塌陷。口腔矫治器治疗不仅有利于OSA的改善，还有助于血压的控制[35]。Iftikhar等[36]的Meta分析发现，口腔矫正器治疗后血压下降幅度与CPAP效果相似，平均降低2.7 mmHg。多项随机对照试验显示，患者应用口腔矫正器治疗，AHI平均减少13.6次/h[37]。Andrén等[38]进行3个月临床研究发现，口腔矫正器可使24 h平均收缩压降低1.8 mmHg，而中、重度(AHI ≥15次/h)患者24 h平均收缩压降低更明显，约为4.4 mmHg。

5.3 手术治疗 OSA最初的手术治疗方式是气管造瘘术，可有效降低患者的死亡率，但也会带来出血、感染等多种并发症。之后的多种改良手术方式，包括舌骨悬吊术、膝舌骨增强术和悬雍垂-腭-咽成形术对OSA的治疗效果均不甚理想，有效率较低，术后并发症多。目前多采用多平面手术治疗OSA，同时解除上呼吸道存在的多解剖部位狭窄与塌陷，术前上气道解剖结构异常类型的准确评估、阻塞部位的定位和阻塞程度的判断是手术成功的关键。一项包含36例患者的研究显示，多平面联合手术后患者AHI和SaO2＜90%的时间均较术前显著降低，术后6个月、1年和2年所有患者的收缩压和舒张压与术前比较下降幅度均超过5.0 mmHg[39]。对于OSA伴难治性高血压患者行多平面联合手术可有效改善血压，并减少降压药物的使用。多平面联合手术存在的问题是手术创伤较大，分期操作周期较长；舌下神经刺激(hypoglossal nerve stimulation，HGNS)术不涉及解剖变化，保留人体的原有组织结构，利用神经刺激减少上呼吸道的塌陷[40]。在长期的临床实践中，HGNS的有效性及安全性得到肯定，应用范围逐渐扩大，现主要适用于体质量指数＜32 kg/m2的患者[41]。但HGNS能否改善OSA患者的血压水平仍需进一步探究。治疗OSA可维护血压昼夜节律，在一定程度上降低血压，有助于改善高血压相关的靶器官损害[19]。

6 针对高血压的药物治疗

高血压的药物治疗原则是控制容量负荷、减轻症状、终止高血压与OSA之间不良循环、防治并发症等。病理生理学认为调节交感神经活动和使用作用于RAAS的降压药可能是OSA相关高血压的适宜治疗方案[42]。我国指南推荐的肾素血管紧张素系统阻滞剂类降压药(ACEI或ARB)既可明显降低血压，也可降低AHI，能够在一定程度上纠正血压昼夜节律紊乱[3]。

β-受体阻滞剂已被证明可以控制OSA患者夜间血压，但β-受体阻滞剂可使支气管收缩从而增加呼吸道阻力，加重夜间缺氧，进一步加重心动过缓，甚至导致心脏停搏，故慎用有抑制心脏传导作用的β-受体阻滞剂[43]。值得注意的是，中枢性降压药物可加重睡眠呼吸紊乱，有镇静作用的药物可加重OSA[3]。

Nerbass等[44]报道了钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)存在缩短睡眠时间的负面效应，而睡眠时间缩短可能对OSA和高血压患者造成额外的心血管负担。该研究还发现，应用CCB患者的AHI较未用CCB患者呈现出升高趋势，这可能与CCB增加毛细血管的开放数量、加强毛细血管过滤，促使体液向颈部转移而导致OSA加重有关。

Prejbisz等[45]发现在OSA患者中，醛固酮释放增加可导致更难以控制的高血压，血清醛固酮浓度与OSA的严重程度存在显著相关性。加之关于OSA严重程度对血压影响的认识，多数人认为最有前途的降压药是利尿剂，尤其是抗醛固酮类利尿剂。控制容量超负荷会成为治疗OSA相关高血压的有效方法[16]。利尿剂可通过减少咽旁水肿和继发性上呼吸道阻塞，改善OSA严重程度，并有效降低血压。Kasai等[46]的研究显示，强化利尿治疗减少了液体容量和位移，受试者的AHI和血压呈比例降低，其中晨起血压明显下降，收缩压下降约13.0 mmHg，舒张压下降约4.8 mmHg，并发现夜间腿部液体量的减少与晨起血压下降显著相关。海捷亚(氯沙坦与氢氯噻嗪的复合剂)可降低交感神经张力，有效缓解夜间呼吸暂停后的血压升高，同时降低AHI[47-48]。目前为止，评估抗高血压药物对OSA严重程度影响的研究结果尚不十分明确。

7 结语

OSA是继发性高血压的首要病因，OSA与高血压相互关联，相互影响。OSA相关高血压的治疗不同于普通高血压，应同时针对OSA和高血压进行治疗。针对OSA进行有效的治疗可降低高血压患者的血压水平。在OSA相关高血压的药物治疗中，ACEI和ARB可有效降低血压和AHI；利尿剂，特别是抗醛固酮类利尿剂，能够减轻容量负荷，同时降低OSA严重程度和血压水平；应慎用β-受体阻滞剂，不建议使用中枢性降压药；有研究指出CCB可引起睡眠时间缩短，AHI升高，但仍需更多的研究证据支持。