长寿与肠道微生态关系的研究进展

张娜娜，潘 飞，栾 哲，杨云生

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 消化内科 全军消化内科研究所 ，北京100853

随着现代医疗及生活水平的提高，人群寿命延长，预计到2050年全世界65岁及以上人口达16亿，80岁及以上人口达4.37亿[1]。增龄过程中伴随的多种年龄相关疾病影响衰老人群生活质量，也给国家和社会带来巨大经济负担。如何降低衰老过程中共患病发生率、促进长寿成为目前的研究重点。长寿反映了机体在衰老过程中维持生命所必需的平衡状态的能力，是遗传、环境及随机化因素等共同作用的结果，后两者是影响寿命、引起慢性病的更为重要的因素，主要包括饮食、运动、微生态、空气、职业和心理等。长寿人群是研究中重要的样本来源，但目前缺乏对长寿的遗传学或人口统计学相关准确定义，我国研究普遍将80岁以上人群纳入长寿人群组[2]。肠道微生态在代谢疾病、心血管疾病、神经变性疾病及免疫方面起着重要作用。本文通过对现有的肠道微生态与长寿相关性研究归纳总结，对长寿的潜在微生态机制进行介绍。此外，目前已有通过干预肠道微生态促进长寿的动物研究报道[3]。本文将进行简要描述以期对长寿与肠道微生态的相互关系做出阐释，促进肠道微生态与长寿的进一步研究。

1 长寿人群中肠道微生态变化

机体从出生开始即暴露于微生物世界。有研究表明，婴儿在出生时即开始肠道微生物定植，生产方式及后续的喂养方式均会影响定植菌群种类，且2～3岁肠道微生态即与成年人肠道微生态相似，并在很长一段时间内保持稳定，中年期再发生变化[4]。Vaiserman等[5]的研究提出，肠道微生物的早期定植可影响宿主与细菌的共生相互作用，进一步影响以后疾病的发生。Cryan等[6]研究报道，个人从出生到衰老，经过婴儿期、儿童期、青春期及成年期，在整个生命周期过程中微生物多样性的变化伴随着神经发育的典型变化，提示了特定的生命阶段发生着特定的神经变化过程。

长寿人群自身的肠道微生态呈现出与一般人群相独立的特征，我们前期对海南百岁老人的队列研究描述了百岁老人死亡前0～6个月和死亡前7～17个月的肠道微生态变化，对其进行了宏基因组学分析，发现嗜黏蛋白-艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)等8种菌种在死亡前0～6个月明显减少，而长链双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)则明显增加[7]。Biagi等[3]的研究发现，随年龄增加，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)减少，而颤螺菌科(Oscillospira)增加，且105岁以上人群的Akkermansia菌及Christensenellaceae菌丰度显著增加。基于α-多样性升高有助于维持肠道微生态动态平衡及受干扰状态下快速恢复的结论，发现百岁老人的α-多样性要高于衰老人群，但仍无定论。Biagi等[3]比较了39名99～109岁人群与15名22～48岁人群，发现前者α-多样性增加。Kong等[8-9]比较了67名90～102岁人群与47名24～64岁人群，与Biagi的结论一致。有研究比较了70～82岁间的健康衰老与非健康衰老人群，发现健康衰老人群唾液微生物组α-多样性增加[10]。但Odamaki[11]等研究了367名0～104岁人群，发现百岁老人人群的α-多样性下降。此外，Aleman和Valenzano[12]还发现，增龄过程中伴随着菌群多样性的减少，且这种减少与肠道细胞的结构及构成变化相匹配，推测此种变化可能与种间及种内细菌相互竞争引起部分菌种成为优势菌种及病原菌株出现，从而引起年龄相关的宿主功能下降有关。这些研究提示，长寿人群肠道微生态结构有其特点，但研究样本有限，且人群相关研究的影响因子众多，如人种差异、性别、药物、饮食、有无共患病、环境因素及生活状态等[13]。因此，长寿人群的标志性菌群变化仍需要进一步研究确定。

2 肠道微生态影响长寿的相关机制

研究发现超过100岁的长寿人群其肠道微生态发生了更深远的、适应性的重塑。年轻人群相关的优势菌群如拟杆菌门在百岁老人中丰度下降，大量的新肠道微生态构成成分，包括病原体(变形菌门等)及外来菌群被获得[14]。此外，百岁老人的肠道微生态多样性更高，这与增龄过程中多样性下降的变化不一致。提示超过一定的年龄后，肠道微生态的变化很可能是促进长寿的关键要素。此外肠道微生态与免疫、代谢、内分泌及神经系统均有密切的联系，肠脑轴、肠肝轴、肠肺轴、肠肾轴等肠道微生态-器官轴揭示了肠道微生态与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等多种疾病间相互关系的潜在机制，为肠道微生态与长寿相关性的研究提供基础。

短链脂肪酸是肠道微生物代谢膳食纤维产生的，可通过局部作用于肠道或发挥其内分泌特性作用于肝脏、脂肪组织、脑及肌肉[15-17]，从而调节机体能量、葡萄糖和脂质的代谢，影响机体健康。肠道微生物可代谢氨基酸产生氨基酸衍生物或神经递质，进一步影响代谢及胃肠道生理，同时神经递质将大脑与肠神经系统相关联，对认知和行为产生影响[17]。

胆汁酸由肝代谢胆固醇产生，在肠道内经肠道微生物代谢降解，参与机体多种代谢通路的调节，还可通过直接或间接激活小肠内固有免疫作用于肠道微生物，影响其构成[18]。Parséus等[19]发现肠道微生物通过胆汁酸核受体(FXR)信号通路促进脂肪组织炎症反应、增加肝脂肪摄入，促进了饮食诱导的肥胖。Bárcena等[20]通过研究移植肠道微生态制品后寿命延长的早衰小鼠，发现其胆汁酸含量升高，推测胆汁酸在通过肠道微生态制品延长寿命的过程中起着一定的作用。Viltard等[21]通过比较长寿小鼠及野生型小鼠的代谢组学特征，发现了长寿小鼠十二烷二酸、亚精胺、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、熊去氧胆酸等代谢物增加，十二烷二酸可增加二型糖尿病患者的血糖控制水平，延缓其肌力下降，通过补充亚精胺可延长小鼠寿命。提示代谢产物可能是长寿的重要因素之一，具体机制尚待进一步研究。

线粒体是体内参与供能的最重要细胞器，而且参与细胞凋亡、胞质钙调节及活性氧介导的信号通路。其功能失调伴随着组织和器官功能下降，这也是衰老进程的一个重要特征，针对线粒体的干预可能会影响健康及寿命。核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是一种氧化还原调节转录因子，与线粒体生物合成、线粒体自噬及线粒体完整性相关。针对AD小鼠模型研究发现，其脑内存在Nrf2-ARE信号通路失衡，暗示了线粒体与AD的相关性[22]。与此同时，Fang等[23]发现，诱导线粒体自噬可改善AD模型小鼠认知，抑制神经炎症。AD作为目前引起认知功能下降最主要的疾病，影响着人类的寿命，进一步暗示了线粒体在健康衰老方面所起的作用。而Wang和Wu[24]的研究表明其来源于立克次体，提示线粒体可能参与了通过肠道微生态延长寿命的作用机制。

3 肠道微生态为靶向的长寿干预研究

研究发现，将衰老小鼠的肠道微生态移植给成年小鼠，可引起成年小鼠表现出肥胖表型[25]，促进炎性反应发生[26]，损害空间记忆和学习能力[27]，使成年小鼠出现衰老表型，提示肠道微生态随着衰老进程发生着相应的适应性变化及通过改变肠道微生态来延长寿命的可能性。目前针对肠道微生态干预影响寿命的研究仍以动物研究为主。Obata等[28]发现将果蝇于生命早期瞬时暴露于低剂量氧化剂，可减少其体内醋杆菌科细菌数量，重塑果蝇肠道菌群，最终延长果蝇寿命，且此种变化并非是氧化剂暴露引起的线粒体病所造成。他们还发现醋杆菌科细菌可促进年龄相关的肠道功能失调，缩短生命。Smith等[29]将年轻非洲绿松石鳉的肠道微生物移植给中年非洲绿松石鳉，发现与对照组相比，移植组的寿命延长，行为下降出现时间延迟，且肠道菌群与年轻非洲绿松石鳉更相似。Stebegg等[30]将3月龄小鼠粪菌移植给21月龄小鼠，强化了后者的肠派氏淋巴结中生发中心的反应，从而改善了其肠免疫功能。Bárcena等[20]将年幼小鼠的粪菌移植给衰老小鼠，发现与未移植组相比，移植组的衰老小鼠的中位生存期延长13.5%，最大生存期延长9%。他们还单纯给衰老小鼠补充Akkermansia菌，并与未补充组比较，发现前者寿命延长，因Akkermansia菌与体内次级胆汁酸水平相关，因此推测胆汁酸可能与肠道微生态相互作用，与寿命延长有相关性。Kundu等[31]将24月龄C57BL/6小鼠的粪菌移植给5～6周龄无菌的C57小鼠，发现后者海马组织出现了新生神经元的增生，肠道长度延长，宏基因组学分析还发现其肠道内产丁酸盐细菌富集度升高，这种升高与成纤维细胞生长因子21增加有关，而成纤维细胞生长因子21是一种重要的延长寿命的因子，提示老龄小鼠粪菌移植对年轻敏感小鼠的有益作用。还有一些研究通过给老年人群补充益生菌，发现其具有改善认知作用。Chung等[32]给60～75岁健康老年人补充牛奶发酵得到的瑞士乳杆菌IDCC3801，持续12周，发现认知功能改善。卡路里限制(caloric restriction，CR)是一种通过限制热量摄入来调节健康的方式。通过CR可刺激棕色脂肪组织发育，延长寿命。Fabbiano等[33]的研究表明这种作用可能与肠道微生态相关，他们发现卡路里限制引起肠道微生态结构及功能改变，抑制LPS-TLR4信号通路，提高葡萄糖控制水平，增加胰岛素敏感度，促进2型免疫反应，最终引起脂肪组织棕色化，改善机体代谢水平。这些干预及机制的研究仍处在初步探索阶段，对特征性菌种的鉴定及其功能机制和相关代谢物的探索仍匮乏，需后续研究进一步揭示。

4 结语

长寿是多种因素综合作用的结果，受遗传与后天多种因素的影响。针对同卵双胞胎的研究发现，其肠道微生态的相似性要高于不相关人群。这揭示了宿主遗传基因对微生物构成的影响，其中与体质量指数相关的Christensenellaceae菌受遗传的影响最大，提示遗传构成通过影响肠道微生物调节机体能量代谢平衡的可能性[34]。同时，饮食及环境也影响着肠道微生态。Fontana和Partridge[35]指出，限制部分氨基酸摄入，增加纤维素摄入，可改变肠道微生物来源的代谢物，从而抑制炎症反应，促进免疫耐受，进一步影响健康寿命，促进长寿。与此同时，长寿人群具有地区聚集性和家族聚集性，提示饮食和环境的重要作用。肠道微生态作为长寿干预的重要靶点有着巨大的潜在意义，需要开展多中心、多人群、时间更长、样本量更大的观察随访和随机对照研究，寻找整个生命周期过程中肠道微生态发生变化的关键节点。进一步应用微流控、培养组学、代谢组学、蛋白质组学等尖端技术探索引起衰老的肠道微生态相关的生物标志物，为促进健康衰老及长寿提供靶点和研究方向。