痛风中尿酸异常发生机制的研究进展

刁崚峰，赵有为，邹 前，林冬静 (吉林医药学院：.临床医学院，b.肿瘤靶向治疗与转化医学实验室，吉林 吉林 132013)

痛风是由骨关节、肾脏和皮下组织等部位的单钠尿酸盐沉积引起的代谢疾病，可引起急、慢性炎症和组织损伤，其发病与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症存在直接联系[1]。截至2016年2月，我国痛风患者平均年龄为48.28岁(男性47.95岁，女性53.14岁)，且发病年龄逐步趋年轻化，男女发病比例为15∶1[2]。近年来，痛风发病率呈上升趋势。本文对痛风中尿酸异常发生机制的研究进展进行综述。

1 尿酸代谢过程中的酶

尿酸代谢途径中的关键酶有磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRS)和次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine phosphoribosyltransferase，HPRT)。当二者的活性及数量遭到影响或破坏时，会致使尿酸代谢紊乱。临床上有以X连锁为遗传特征的疾病，可导致PRS活性增加和HPRT部分缺失，以致尿酸产生过多[3]。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)是体内核酸补救合成途径的关键酶，可使次黄嘌呤和鸟嘌呤分别转换成次黄嘌呤苷酸和鸟苷酸。当HGPRT缺陷，一方面次黄嘌呤和鸟嘌呤无法转化，堆积以致使尿酸生成增多，另一方面可使PRS蓄积，致使尿酸生成增多[4]。与次黄嘌呤代谢相关的酶还有黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)，其具有将黄嘌呤转化为尿酸功能，当XOD浓度增高时，则会导致尿酸生成增加[3]。

2 尿酸代谢过程中的转运体

尿酸的排泄不足也会打破尿酸代谢平衡，间接使体内尿酸浓度升高。肾脏是排泄尿酸的重要器官，绝大部分尿酸随尿液排泄，肠道同时也承担部分尿酸排泄的任务。尿酸的排泄需要借助尿酸转运体，通过尿酸转运体的重吸收和分泌保持体内尿酸代谢的平衡。尿酸转运体有人尿酸盐转运体(human urate transporter，hUATE)、人有机阴离子转运体(human organicaniontransporter，hOAT)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2)、葡萄糖转运体9(glucose transporter 9，GLUT9)等。当尿酸转运体功能障碍时，便会影响尿酸的排泄。全基因组关联分析旨在定位痛风相关易感基因，发现基因突变引起的功能缺陷影响血清尿酸水平，而编码尿酸转运体有关基因发生突变与原发性高尿酸血症和痛风有关。尿酸转运体功能缺失增加了痛风的潜在风险[5]。

hUATE广泛分布于肾脏和肠道，可将尿酸从细胞内转运至细胞外，有近1/3尿酸在hUATE协助下排出体外。当体内尿酸水平升高时，hUATE表达水平会升高。研究推测原发性高尿酸血症和痛风的发病与hUATE1基因单核苷酸多态性位点密切相关[6]。近端肾小管的基底外侧膜处分布有hOAT，有机阴离子转运体家族中有OAT1、OAT2、AOT3等成员。其中OAT1和OAT3通过参与肾小管分泌尿酸盐，调节尿酸浓度。基因SLC22A6和SLC22A8可分别编码OAT1和OAT3。当基因突变时，二者功能下降，尿酸排出减少，最终引起高尿酸血症。OAT4则与尿酸的重吸收有关系，若其编码基因SLC22A11发生突变时，也会影响尿酸浓度[6]。

ABCG2基因单核苷酸多态性可引起痛风的发作。已经被发现的ABCG2基因单核苷酸多态性有40多个，目前C421A、G34A和C376T三个单核苷酸多态性是大家最为关注的研究对象[7]。其中又以C421A，即rs2231142变异最多，对血尿酸水平有很大影响。蒋红、罗艺[8-9]等分别通过Taqman-MGB探针法针对川东北地区、高分辨率熔解曲线技术针对华南地区痛风人群其患病与rs2231142位点多态性的相关性进行了研究。两地区均发现rs223114位点某些基因型的携带频率在痛风人群比正常人群高；川 东北地区痛风人群A等位基因携带频率较正常人群A等位基因携带频率高12.1%，痛风人群AA基因型携带频率较正常人群AA基因型携带频率高12.8%；华南地区痛风人群AA基因型携带频率较正常人群AA基因型携带频率高8.14%，痛风人群A/C基因型携带频率较正常人群A/C基因型携带频率高21.8%。此外，华南地区不同的基因型痛风发病风险也不完全相同。

近端小管基底外侧膜的CLUT9维持体内血尿酸平衡主要是通过对尿酸盐的重吸收作用[10]。研究发现，痛风患者尿酸排泄不足与GLUT9rs16890979的G等位基因突变存在相关[11]，提示GLUT9基因突变时会影响其对尿酸盐的重吸收作用。

3 肥胖与尿酸生成增多

随着生活方式的改变，我国的肥胖人口日益增加，而肥胖是高尿酸血症的重要危险因素[12]。首先，肥胖患者的皮下、腹部或内脏器官等部位积累了过多的脂肪。一方面新陈代谢中的核酸总量增加，间接使尿酸生成增多;另一方面，内脏脂肪产生过多的游离脂肪酸，产生大量中性脂肪并加剧肝脏的胰岛素抵抗，其结果便是引起三酰甘油和尿酸产生增加。其次，脂肪细胞在储能的同时，可分泌内脏脂肪素、瘦素、脂联素和其他脂肪因子，如IL-6、TNF-α、C反应蛋白、IL-1β等。有报道，脂肪因子引起尿酸增多是由于引起胰岛素抵抗或者通过加速炎性细胞和血管细胞凋亡和坏死使生成尿酸的核酸增多[12]。

4 其 他

血尿酸浓度还受饮食、运动、药物的影响。内源性嘌呤受以上因素影响,外源性嘌呤主要来源于食物摄入，占嘌呤总量的20%。因而大量摄入富含嘌呤的食物可以进一步提高痛风的发生风险。酒早已成为了一种生活文化，但酒与尿酸的含量也有密切关系。尿酸的排泄可受到乳酸的抑制，乳酸即是乙醇的代谢产物。且在某些制酒的发酵过程中会产生嘌呤类物质，如啤酒发酵后期酵母自溶会释放嘌呤类物质，进一步代谢后产生大量尿酸[13]。随着健身观念的树立，越来越多的人们开始运动健身，但有部分人并未选择适量的运动强度及频率。黄叶飞[14]等根据每周不同运动频率后痛风患者血清尿酸升高水平分为轻度升高组、中度升高组、重度升高组，进一步分析后发现,重度升高组中每日运动者的痛风发作率均高于每周运动频率适中者,说明不适当的运动会提高痛风的发作率。一些药物也可影响尿酸浓度，如小剂量阿司匹林(75～150 mg/d)、环孢素、他克莫司等可促进血尿酸增高[15]。

综上所述，痛风中尿酸异常受酶的缺陷、转运体基因突变、生活方式、饮食习惯等多种因素的影响。遗传因素和环境因素与痛风中尿酸异常密不可分。有关痛风发病机制的研究虽已取得一定进展，但仍有许多问题未搞清,未来在这一领域还需进行大量的研究探索。