非酒精性脂肪性肝病防治需重点关注的三大群体

宋叶雨 范建高

全球大约24%的成人患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。2030年美国将有约1亿的NAFLD患者，由此导致的失代偿性肝硬化、肝细胞癌(HCC)及其相关死亡发生率更高[1]。NAFLD与代谢综合征密切相关[2]。该病流行范围如此之广，却很少有公共卫生资金用于预防肥胖和NAFLD。若要采取干预措施预防NAFLD或延缓NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，应选择能长期获益、有影响后代潜力并具有更高纤维化进展风险的群体作为目标干预人群。基于这些原则，儿童和青少年、准父母以及绝经后妇女是合适的目标人群，需要采取干预措施以减少NAFLD的发病率和死亡率。

一、儿童和青少年

儿童和青少年NAFLD患者的病程可能会持续多年，在此期间他们可能会出现慢性肝病的并发症。即使在控制酒精滥用之后，儿童时期体质指数(BMI)升高仍与成年期肝硬化、HCC和肝脏相关死亡有关。NAFLD患病率在5～6岁儿童约为3%，在青少年中约为8% ～11%，在肥胖青少年中约38%。与成年人一样，儿童NAFLD患病率也存在种族差异。在一项包含582例2～19岁儿童和青少年的尸体解剖研究中，只有1%的非洲裔美国儿童患有NAFLD，而 8.3% 的白人儿童患有NAFLD[3]。值得关注的是，高达70%的儿童在诊断为NAFLD时已有肝纤维化[4]。包括对肝移植(LT)的需求的并发症可能在成年早期就会发生，在1987—2012年美国联合器官共享网络(UNOS)数据研究中，330例40岁以下患者因NASH肝硬化接受了肝移植，其中14例年龄小于18岁，13例因NASH复发而再次肝移植。成人消化科医生应抓住机会教育家长预防儿童NAFLD，家长指导下的干预在降低BMI方面有效。

饮食结构西化是儿童NAFLD发病的关键。富含精制碳水化合物的饮食与肥胖儿童NAFLD独立相关[5]。在已确诊NAFLD的儿童中，果糖摄入与血液γ-谷氨酰转肽酶和肿瘤坏死因子的水平升高有关。摄入果糖会改变肠道微生物群和肠道屏障的通透性，导致肝脏脂肪合成、活性氧产生和尿酸水平增高，这些均会促进NAFLD的发生。不幸的是，含有高果糖玉米糖浆的产品是专门向儿童销售的，这与世界卫生组织的建议背道而驰。

减少儿童饮食中的果糖含量将是一项具有挑战性但值得努力的工作。为时9 d的儿童低果糖等热量饮食与血压、血清谷丙转氨酶(ALT)水平、肝脏脂肪变性和新生脂肪生成降低相关。最近，一项针对11～16岁男孩的研究发现，8周的低果糖饮食(<3%)可以使磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)定量的肝脏脂肪变程度减轻[6]。一项系统综述和荟萃分析发现，应用果糖等热量交换其他碳水化合物并不会促进健康个体肝脏脂肪变性，这些研究的数据质量总体较差。因此，尽管果糖的代谢作用表明它是唯一有害的，但总的能量摄入也是重要的。

运动是防治儿童NAFLD的重要措施之一。在肥胖儿童中，缺乏日常体育活动与肥胖儿童发生NAFLD以及肝脂肪变和纤维化程度严重独立相关[7]。对NAFLD儿童进行运动治疗，仅12周就可降低血液ALT水平和肝脂肪变程度，并可改善胰岛素抵抗。不幸的是，尤其对低收入家庭儿童而言，参与体育锻炼会有一些阻碍，例如缺乏负担得起的、可到达的、安全的运动场所。

二、准父母

越来越多的证据表明，女性怀孕时子宫内环境对后代新陈代谢会产生持久的影响。女性孕前肥胖、糖尿病，孕期体质量增加以及妊娠期糖尿病，与游离脂肪酸向胎儿转移增加、婴儿肝脏脂肪储备增加以及儿童NAFLD有关。孕妇NAFLD与早产和产后出血等不良妊娠结局有关[8]。父亲肥胖仅与男性后代发生NAFLD有关，而与女性后代NAFLD无关[9]。令人惊奇的是，高出生体质量和低出生体质量都与儿童NAFLD和肝脂肪变的严重程度有关。提示生命早期代谢重编程通过改变DNA甲基化、组蛋白和染色质修饰以及微小RNA等表观遗传，选择性地导致关键的稳态基因失调[10]。鉴于代谢综合征与NAFLD关系密切，解决使儿童肥胖风险增加的因素对于控制NAFLD进展非常重要。

父母肥胖与新生儿脐带血DNA甲基化改变有关，但在非肥胖父母的新生儿脐带血中则没有这种变化。至少有一项纵向研究发现，DNA甲基化改变可延续至童年时期，突显了它们作为将来代谢综合征易感性介质的潜力。这些表观遗传变化可以通过孕前减肥、锻炼和调整饮食来抵消。在母亲接受减肥手术前后出生的25组兄弟姐妹中，有5 698个基因在兄弟姐妹中存在甲基化差异，包括那些与糖尿病、癌症和肝脏胆汁淤积有关的基因。对男性进行为期3个月的运动干预可使其精子全基因组低甲基化，包括印迹基因(在后代中保留父系甲基化)，比如IGF2(其在NAFLD动物模型中过表达与肝脂肪变严重程度及纤维化进展有关)。孕早期对地中海饮食的低依从性与MEG3(一种长链非编码RNA，可在体外模型中减少肝细胞脂质积聚)特定区域的低甲基化有关[11-12]。

婴儿分娩的方式似乎也可影响儿童NAFLD的发病风险，机制可能涉及肠道微生物群的改变，而婴儿肠道微生物群是通过接触母亲的阴道菌群而形成的。剖宫产出生的婴儿存在肠道菌群失调，表现为双歧杆菌减少、肠球菌和克雷伯杆菌增多，这可能导致他们易患NAFLD[13-14]。大型队列研究表明剖宫产与儿童肥胖有关。在美国波士顿出生队列中，与母亲肥胖相比，分娩方式与儿童肥胖有更强关联。

母乳喂养与儿童NAFLD、NASH和肝纤维化发生率较低独立相关，并呈剂量依赖关系[15]。一项包含182例肝活检证实为NAFLD的超重或肥胖儿童的研究表明，母乳喂养状态与肝纤维化的关联比patatin样磷脂酶结构域3(PNPLA3)基因型更强(OR值：3.1比2.1)；其他与NAFLD儿童肝纤维化相关的因素包括父母肥胖(OR2.9)、果糖摄入(OR1.6，增加1 g/d)、维生素D缺乏(OR1.24)以及母亲社会经济地位高(OR0.30)[16]。母乳喂养时间与瘦素(一种有助于产生饱腹感和调节代谢的基因)的甲基化有关，因此表观遗传学改变可能起到一定作用。

三、更年期妇女

绝经前后的妇女也是NAFLD防治需要重点干预的群体。更年期与NAFLD的高发病率和疾病进展有关。绝经前，女性NAFLD的发生率和晚期纤维化风险低于男性。绝经后，女性NAFLD发病率较高，晚期纤维化风险与男性相似[17]。一项针对488例绝经后女性NAFLD患者的研究发现，绝经时间越长，肝纤维化程度越重，绝经后每5年肝纤维化风险比增加1.2倍。可能的发病机制包括机体脂肪重新分布和糖脂代谢改变(如雌激素缺乏引起的胰岛素抵抗)，维生素D代谢改变可能也参与发病。卵巢切除术和多囊卵巢综合征(PCOS)与NAFLD的发生、发展有关，支持雌激素在NAFLD发生和发展中的重要性[18]。雌激素是一种天然抗氧化剂，可减少脂质的合成和过氧化，并可能通过抑制肝星状细胞的激活而防治肝纤维化。

鉴于雌激素的保护作用，有学者曾建议用雌激素替代疗法(HRT)预防或治疗绝经后妇女NAFLD。美国国家健康与营养状况调查(NHANES)的大数据显示，接受HRT的绝经后妇女NAFLD患病率比未接受HRT的绝经后妇女显著减少(OR:0.69；95%CI:0.48～0.99；P=0.05)。然而，最近一项针对489例绝经后女性NASH患者的横断面研究显示，HRT与NAFLD患者肝脏小叶内炎症程度强相关。

饮食因素也可能会影响更年期NAFLD的进展。为期6个月的低碳水化合物和高纤维素饮食可使NAFLD患者血液糖化血红蛋白和肝脏脂肪含量降低。越来越多的研究显示，胆碱对于肝脏合成磷脂和胆盐非常重要，它存在于鸡蛋和动物蛋白质中。胆碱缺乏饮食可使模式动物发生肝脂肪变性，胆碱代谢途径中的单核苷酸多态性与肝脂肪变性独立相关。人体对胆碱的需求是由雌激素调节的，雌激素水平越高，对胆碱的需求越低。在一项对来自美国NASH临床研究网络的664例绝经后女性的研究中，膳食胆碱摄入量减少(少于推荐量一半)独立于年龄和BMI与肝纤维化程度严重密切相关。然而，模式动物膳食胆碱和磷脂酰胆碱的其他代谢产物与动脉粥样硬化有关。在一项地中海饮食预防试验的巢式病例对照研究中，在调整已知的危险因素后，较高的血浆胆碱水平与心血管疾病的发病相关(HR：1.72；95%CI：1.05～2.81)[19]。为此，膳食中的胆碱与其血液代谢产物水平之间的确切关系尚不清楚。膳食补充胆碱就像雌激素替代疗法一样，有必要进一步研究探讨胆碱治疗NAFLD的利弊，并警惕这些潜在的相互冲突的风险。据推测，体育锻炼可以逆转更年期相关人体成分变化。有限的研究显示，24周的运动治疗可改善绝经后妇女的心肺功能，但对肝酶和肝脏脂肪含量并无明显影响。考虑到绝经后晚期纤维化风险增高，建议每年或隔年通过NAFLD纤维化评分(NFS)等无创方法密切评估更年期及绝经期妇女肝纤维化程度。然而，在65岁及以上老年患者中，NFS预测肝纤维化的敏感性可能低至20%，需要采用修正的临界值[20]。

总之，针对易发生NAFLD不良结局的最高危人群的公共卫生干预对于减轻该病的巨大负担至关重要，预计该病在未来10年将显著增加。一些干预措施可以带来实质性的好处。对于病程最长的儿童和青少年，建议他们参与运动和低果糖饮食。对于准父母来说，在怀孕之前的锻炼和减肥是很重要的。最后，对于更年期妇女，适当的胆碱摄入和重新评估肝纤维化分期将有助于减轻肝纤维化的进展。