奥沙利铂致肝窦阻塞综合征患者脾脏体积和肝纤维化指数变化分析

付雪林 邓军 黄小宁 李五根 彭碧波 李春来 龚良庚

奥沙利铂是胃肠道癌化疗的一线用药，易诱导肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)[1]。HSOS会导致患者术中输血增加、肿瘤对化疗反应下降、肝功能不全，重症者会导致死亡[2,3]。以往临床上诊断HSOS采用Seattle或Baltimore标准，但这两种诊断标准不具有特异性，且敏感性较低[4]。本研究分析了患者的脾脏体积和肝纤维化指数APRI、FIB-4值在奥沙利铂化疗期间的变化特征，探讨其反映奥沙利铂诱导HSOS的价值。

资料与方法

一、患者一般资料

2017年7月至2019年6月在南昌大学第二附属医院就诊的胃癌、结直肠癌患者63例，男性35例，女性28例，年龄为(51.75±10.01)岁。纳入标准：经病理学检查确诊为胃癌或结直肠癌患者在术前或术后接受奥沙利铂连续化疗2周期以上；在化疗前和化疗期间至少行上腹部CT检查3次(其中化疗前1次、化疗期间2次)；在每周期末即下一化疗周期前进行血常规、血生化检查。排除标准：患有其他基础性肝脏疾病、发生较大肝转移病灶或合并其他恶性肿瘤病变；化疗前或化疗期间上腹部CT检查图像质量不佳。其中45例(71.4%)患者行XELOX方案化疗，3例(4.8%)患者行XELOX方案化疗同期使用贝伐珠单抗，7例(11.1%)患者行FOLFOX方案化疗，8例(12.7%)患者行SOX方案化疗。全部患者中，仅1例(1.6%)上腹部CT发现腹水存在，4例(6.3%)胆红素>34.2 μmol/L。

二、CT成像及脾脏体积测量

CT成像使用西门子双源CT(SOMATOM Definition Flash)行上腹部CT扫描，扫描范围包括膈顶至肝脏下缘。扫描参数：FOV为32～40 cm，矩阵512×512，管电压120 kV，有效管电流量144 mAs，开启实时动态曝光剂量调节技术CARE Dose 4D，探测器采集128 mm×0.6 mm，螺距0.6，球管旋转时间0.5 s/圈，软组织算法重建突出，1.25 mm、5 mm重建层厚；增强扫描使用Ulrich Tennessee-XD2003造影剂注射器注射对比剂。将重建层厚1.25 mm的图像传至Syngo MMWP VE40C工作站，手动逐层勾画脾脏边界，随机软件自动计算出脾脏体积。

三、肝纤维化指数APRI、FIB-4计算

收集每周期化疗后血小板、AST、ALT等指标，根据公式计算出肝纤维化指数APRI、FIB-4值。APRI计算公式[5]：[AST(U/L)/AST正常上限值(U/L)]×100/PLT计数(109/L)，AST参考区间男性为15～40 U/L，女性为13～35U/L；FIB-4计算公式[6]：[年龄(years)×AST(U/L)]/[PLT计数(109/L)×√(ALT(U/L))]。计算每例患者每周期化疗APRI、FIB-4值较前一周期增长百分比及化疗期间末次CT检查时脾脏体积较化疗前增长百分比。

四、统计学分析

结 果

一、脾脏体积变化情况

奥沙利铂化疗期间患者的脾脏体积随化疗周期的增加而增大，化疗前为(196.91±90.63)cm3，化疗中期增长为(229.11±104.58)cm3，至化疗期间末次CT检查脾脏体积增长为(276.27±135.05)cm3。化疗中期及化疗末次患者的脾脏体积较化疗前增大差异有统计学意义(t=-5.646，P=0.000；t=-7.294，P=0.000)。其中，有32例(50.8%)患者的末次脾脏体积增大超过30%，最大者增大达241%。

二、肝纤维化指数变化情况

患者的APRI、FIB-4值随化疗周期增加而增大见表1，至第七周期末有34例(54.0%)患者的APRI值>0.79，35例(55.6%)患者的FIB-4值>3.25。APRI、FIB-4值在患者的前3个化疗周期期间增加迅速，随后增加缓慢；在7个化疗周期内，APRI与FIB-4的增长幅度具有良好的相关性，相关系数依次分别是0.644、0.697、0.814、0.759、0.752、0.741、0.726(P<0.05)。化疗后各周期患者的肝纤维化指数APRI、FIB-4值较化疗前增大，差异有统计学意义(P<0.05)。前三周期间APRI值差异有统计学意义(P<0.05)，后四周期间APRI值差异无统计学意义。前四周期FIB-4值差异有统计学意义(P<0.05)，后三周期间FIB-4值差异无统计学意义。#表示此周期与前一周期比较。

表1 不同化疗周期患者的APRI、FIB-4值

三、脾脏体积与肝纤维化指数变化的相关性

化疗中期CT患者的脾脏体积增长百分比与同期肝纤维化指数APRI、FIB-4值增长百分比相关系数分别为0.204(P=0.109)、0.218(P=0.086)。化疗期间末次CT患者的脾脏体积增长百分比与同期肝纤维化指数APRI、FIB-4值增长百分比间均具有一定相关性，相关系数分别为0.362(P=0.003)、0.582(P=0.000)。

讨 论

HSOS是一组窦性门静脉高压症候群，与细胞毒性药物诱导的肝窦、肝小静脉内皮损伤有关，属于药物性肝损伤范畴[7-8]。国外报道HSOS多与在骨髓移植前大剂量使用细胞毒药物和免疫抑制剂预处理有关，在国内口服土三七等含有吡咯烷类生物碱的中草药致本病的报道最为常见[7]。近十多年来，奥沙利铂成为胃肠道癌化疗的一线药物[9]，其诱导的肝窦损伤也逐渐引起临床的重视[1-2]。HSOS不仅会损伤肝组织的再生能力，增加患者术后住院时间，也会降低患者的生存期，重症HSOS会导致多器官衰竭和死亡[10]。部分患者化疗结束后HSOS持续存在，逐渐演变为慢性非肝硬化性门静脉高压[3]。

国际上比较公认的HSOS临床诊断标准有Seattle和Baltimore两种[4]，主要用于骨髓移植相关HSOS的诊断。改良的Seattle标准为骨髓移植后20 d内须出现以下2条及以上表现：胆红素>34.2 μmol/L，肝大或右上腹部疼痛，体重增加>2%。Baltimore标准为移植后21 d内胆红素>34.2 μmol/L，且须出现以下2条及以上表现：肝大，腹水，体重增加>5%。由于Seattle和Baltimore诊断的临床标准不具有特异性，而且这些临床标准大多见于肝脏功能严重损害患者，其诊断的敏感性较低。朱成凯等[7]研究发现，多数HSOS患者胆红素轻度升高，1/3以上患者的胆红素水平未达到改良Seattle和Baltimore诊断标准。本组63例患者中，仅有1例发现腹水，4例出现胆红素水平>34.2 μmol/L。

肝窦损伤时肝窦内皮细胞失窗孔，形成内皮下基底膜，即为肝窦毛细血管化[11]；肝星状细胞被激活，通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。此外，肝窦内皮损伤后致肝窦屏障破坏，红细胞、白细胞和细胞碎片进入窦周间隙，促使内皮分离，脱落的肝窦内皮细胞阻塞肝窦也会导致门静脉血流障碍[3,12]。因此，HSOS的发生会相应引起肝纤维化指数APRI、FIB-4计算指标的变化和脾静脉血液回流障碍。

Iwai等[1]研究发现，采用mFOLFOX6方案治疗的患者脾脏体积会增大，且1年后近半数患者脾脏体积未能恢复正常，但对照组口服氟尿嘧啶和亚叶酸患者未发现有脾脏体积变化。Cayet等[13]研究发现，奥沙利铂化疗期间脾脏体积增大超过30%则与HSOS的发生密切相关，可作为诊断HSOS发生的独立危险因素。本组资料发现，奥沙利铂化疗期间患者脾脏体积随化疗周期的增加而增大，与文献报道[1,13]的研究结果一致。本组病例中有32例(50.8%)患者脾脏体积增大超过30%；此外，3例同期使用贝伐珠单抗的奥沙利铂化疗患者，化疗期间脾脏体积未发生增大变化，这可能与贝伐珠单抗具有抑制肝窦毛细血管化的作用有关[14]。

APRI、FIB-4最初是用来判断慢性病毒性肝炎患者的肝纤维化、肝硬化程度，与肝纤维化病理结果具有相关性。当APRI>0.79或FIB-4>3.25时，提示患者有中度或重度肝纤维化[5-6]。接受奥沙利铂化疗的肿瘤患者即使已结束化疗，肝窦纤维化仍处于持续进展中，并可能与肿瘤化疗结束多年后门静脉高压的发展有关[3]。Pereyra等[15]报道，APRI有极高的肝功能障碍潜在预测价值，可动态反应化疗相关肝损伤，可作为结直肠癌肝转移患者新辅助放化疗后优化手术时机的临床相关指标。本组化疗期间患者肝纤维化指数APRI、FIB-4值增长幅度趋势一致，前3个化疗周期增长速度较快，随后增长变缓。化疗期间末次CT检查患者脾脏体积增大百分比与同期肝纤维化指数增大百分比呈正相关性，提示持续的门静脉高压与肝纤维化进展具有关联性。

综上所述，奥沙利铂诱导的肝窦损伤是引起脾脏体积增大和肝纤维指数升高的病理生理基础，脾脏体积和肝纤维化指数可作为监测肿瘤患者奥沙利铂肝窦损伤的无创性生物学指标。肝纤维化指数在奥沙利铂化疗早期增长较快，可较敏感地反映早期肝窦损伤；脾脏体积进行性增大，可以作为评估奥沙利铂诱导的慢性肝窦损伤、非肝硬化性门静脉高压的有用指标。