新型冠状病毒肺炎疫情背景下肿瘤患者的管理与诊疗策略

王子铭，周涵琼，武旋，陈海洋(通信作者*)

（1.河南大学医学院，河南 开封 450008；2.郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南 开封 450008）

0 引言

新型冠状病毒肺炎自2019 年12 月在武汉市被初次诊断之后[1]，迅速蔓延至国内各省市以及世界各地，因该病毒基因组序列与SARS-冠状病毒具有79.6%的一致性[2,3]，世界卫生组织（WHO）将该病毒命名为SARS-COV-2，并宣布该疾病（coronavirus disease 2019，COVID-19）成为国际公共卫生紧急事件[4]。SARS-COV-2 是冠状病毒的一种新的亚型，既往研究发现冠状病毒有6 种亚型，其中4 种感染后仅引起轻微的呼吸道症状，而另外两种亚型分别是SARS 病毒（SARSCoV）和MERS 病毒（MERS-CoV），分别可引起严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。

与SARS 和MERS 相比，新型冠状病毒的传染性更强，但新型冠状病毒所引起的肺炎大部分患者病情较轻，非肺炎和轻度肺炎症状的比例为80.9%，且有1.2%的患者为无症状的携带者[5,6]。一项纳入1099 例COVID-19 病人的临床观察性研究显示，患者的主要临床症状为发热（88.7%）、干咳（67.8%），少数患者伴有恶心呕吐（5.0%）或腹泻（3.8%）等，其中5.0%的病人为重症病例需进入重症监护室治疗，2.3%的患者需要有创机械通气，而有1.4%的患者死亡[7]，其致死率明显低于SARS（10%）和MERS（37%）[8,9]。因COVID-19而死亡的病例多见于老年人和有慢性基础疾病的患者[5,6]。

其中，恶性肿瘤患者因自身免疫力差且因疾病治疗的原因需要频繁进入医疗机构，更是COVID-19 的高危人群，有统计数据显示肿瘤患者的COVID-19 发病率以及严重事件风险均明显高于非肿瘤人群[10]。同时，在COVID-19 疫情期间，肿瘤患者的正常治疗必然会受到明显影响，需要做出针对性的调整以应对这种情况。随着国内疫情的缓解，目前肿瘤患者的治疗已基本恢复常态，然而局部地区仍会间断有新发病例报道，这种情况下，在肿瘤患者的就诊和治疗过程中，我们仍需要密切关注疫情的变化，并据此制定相应的筛查策略，以同时兼顾肿瘤的治疗和新型冠状病毒肺炎的预防。

1 新型冠状病毒肺炎对肿瘤患者的影响

肿瘤患者一般年龄相对偏大且自身免疫功能差，同时在放疗、化疗等抗肿瘤治疗后易出现白细胞数量减低、自身免疫力下降，是病毒感染的易感人群。2019 年一项关于病毒性肺炎致死率的研究发现，肿瘤患者中病毒性肺炎的死亡率明显高于无肿瘤的患者，其中冠状病毒性肺炎的死亡率在两组中分别为24.4% 和3.0%（P＜0.01）[11]。在中国疾病预防控制中心对中国内地截止到2020 年2 月11 日报道的72314例COVID-19 病例中，有107 例（0.5%）基础疾病为肿瘤的患者，其中6 例死亡，粗死亡率为5.6%，高于总体人群的粗死亡率（2.3%）[6]。此外，对2020 年1 月31 日之前确诊的1590例COVID-19 患者进行统计显示，其中18 例患者（1.3%）为肿瘤患者，高于中国的总体恶性肿瘤发病率（0.29%），其中，肺癌是例数最多的癌种（5 例），更重要的是，肿瘤患者相比无肿瘤患者具有更高的严重事件风险（分别是39%和8%），且病情加重更加迅速（平均为13 天和43 天），尤其是近期接受过化疗或手术的患者风险会进一步增加（分别为75%和43%）[10]。这些数据提示，相比非肿瘤患者，感染COVID-19对于肿瘤患者具有更大的威胁。

然而，对此观点也有不同意见，张力教授认为所有人都是COVID-19 易感人群，已有数据并不能说明肿瘤是COVID-19的易感因素，同时，因为肿瘤患者平均年龄（63.1 岁）明显大于无肿瘤患者（48.7 岁），高龄可能才是COVID-19 预后差的影响因素。此外，张力教授认为，在COVID-19 疫情期间，对肿瘤患者来说最大的风险在于因疫情影响而无法接受必要的治疗[12]。

总之，尽管对于肿瘤是否会直接增加COVID-19 感染的几率和风险尚无明确结论，但可以肯定的是，COVID-19 疫情对肿瘤患者的诊疗产生了明显影响，因此，我们需要重新评估并调整在COVID-19 疫情期间肿瘤患者的诊疗方案。

2 肿瘤患者中新型冠状病毒肺炎的筛查

新型冠状病毒肺炎暴发早期，因大量疑似病例无法及时隔离并且集中至医院就诊，导致出现了大量的医院内交叉感染。中南医院138 例确诊病例中约41.3%为医院内交叉感染，其中包括40 名医护人员[13]，此外，北京复兴医院心血管科出现了36 例新冠状肺炎的聚集性发病，其中有17 名医务工作者。统计数据显示，疫情期间国内共有3387 位医务工作者感染新型冠状病毒肺炎[14]。医院内交叉感染以及隔离措施对于医疗机构的正常运转产生了明显影响，甚至瘫痪整个医疗机构。因此，在患者就诊过程中，加强新型冠状病毒肺炎的筛查十分关键。

因肿瘤患者尤其是肺癌患者常合并发热、咳嗽、乏力等症状，与COVID-19 存在症状上的相似性，因此医院应设立专门的发热门诊，如患者近期出现发热或呼吸道症状加重等临床表现，需到发热门诊就诊，门诊医生应详细询问患者的流行病学史、临床症状并测量体温，同时推荐在门诊完成胸部CT、血常规等初步筛查，根据国家卫生健康委员会制定的《新冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第7 版）》诊断标准[15]，充分评估有无COVID-19 的风险，对于符合疑似病例标准的患者推荐进行病原学或血清学检测以进一步明确诊断。

其中，利用RT-PCR 技术检测新型冠状病毒核酸的方法使用较广泛，但是，据研究报道，RT-PCR 核酸检测的灵敏度较低，因此许多疑似患者在治疗过程中需要反复多次行核酸检测，在一项纳入51 例COVID-19 患者的研究中，第1 次呼吸道样本核酸检测的阳性率70%，第2 次检测增加24%，第3 次检测的阳性率为98%，在核酸检测试剂盒不足的情况下这必然导致一定的诊断误差[16]。这种情况亦曾出现在中东呼吸综合征病毒（MERS-COV）的检测中，在一项包括336 例MERS患者的研究中，第1 次检测的阳性率为89%，第2 次核酸检测的阳性率为96.5%，第3 次核酸检测的阳性率为97.6%[17,18]。核酸检测灵敏度低的原因可能与病情初始病毒载量低、不恰当的临床取样以及不同检测试剂盒之间的准确性差异有关。此外，上呼吸道标本的核酸检测准确性低于下呼吸道标本（痰或气道抽取物），这同样与MERS-COV 感染患者一致[19,20]。

在核酸检测灵敏度欠佳的情况下，肺部CT 的影像学表现对于COVID-19 早期的诊断具有非常重要的价值，多个研究报道胸部CT 对于SARS-COV-2 的诊断具有更高的敏感性。一项纳入167 例患者的研究显示，93%的患者RT-PCR 检测结果和肺部CT 检查结果具有一致性，4%的患者RT-PCR 检测阳性但CT 为阴性，3%的患者初始PCR 检测为阴性而CT 检查为阳性[21]。另外一项包含1014 例疑似SARS-COV-2 感染患者的大样本分析结果提示，RT-PCR 检测和CT 检查的阳性率分别为59%（601/1014）和88%(888/1014)，当以RT-PCR 检测的结果为参照时，胸部CT 的灵敏度为97%（580/601）[22]。因此，在肿瘤病人的门诊筛查中，应重视胸部CT 的表现，对于影像学无法排除新冠状病毒肺炎的病人，结合患者流行病学史及临床症状、血常规化验结果进一步判断是否符合疑似病例，对于疑似病例应及早单独隔离收治（图1）。

《新冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第7 版）》中对于COVID-19 的确诊标准新增了1 条血清学证据，即：血清新型冠状病毒特异性IgM 抗体和IgG 抗体阳性；血清新型冠状病毒特异性IgG 抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期升高4倍及以上。广州医科大学呼吸道疾病研究所联合国内多个团队建立了一种快速、简便的侧向流动免疫检测法，可以在15分钟内同时检测人血中抗SARS-CoV-2 病毒IgM 和IgG 抗体，对8 个不同临床部位的397 例PCR 确诊COVID-19 患者和128 例COVID-19 阴性患者的血液标本进行检测，检测其临床敏感性和特异性。总体检测敏感性为88.66%，特异性为90.63%，IgM-IgG 联合检测较单一的IgM 或IgG 检测具有更好的实用性和敏感性[23]。

图1 肿瘤医院病人入院筛查流程

在疫情早期阶段，病原学检测受限于试剂和检测条件，仅建议疑似患者进行检测，而随着国内疫情形势的缓解以及核酸检测的普及性提高，为了最大程度防止新型冠状病毒肺炎再次传播，许多医疗机构已经要求所有就诊患者进行新型冠状病毒检测。通过按照以上标准进行筛查之后，对于确诊的COVID-19 患者，需要安全转运至具备有效隔离条件的新冠状病毒肺炎定点医院进行隔离治疗。对于排除了COVID-19的肿瘤患者，再根据患者的肿瘤病情给予合理的抗肿瘤治疗。

3 新型冠状病毒肺炎疫情下肿瘤患者诊疗方案的调整策略

3.1 消化系统肿瘤

内镜：COVID-19 暴发期间，因喉镜、气管镜、胃肠镜等内镜检查容易导致病毒传播，具有相对较高的院内交叉感染风险，医疗机构对于开展内镜检查应该慎重，这给需要行内镜检查的消化道肿瘤的诊疗带来较大困难，张允等[24]建议疫情期间对于消化道恶性肿瘤的诊断首选无创、简便的方法，如通过MRI、PET-CT 等影像学检查以及肿瘤标志物的化验、必要时行转移灶穿刺活检等方法帮助诊断，对于必须行内镜检查的患者需在完全排除COVID-19 后进行。

早期和局部进展期：对于内镜可切除的早期消化系统恶性肿瘤，因肿瘤早期生长较慢，在疫情期间适当的延期切除对肿瘤预后无明显影响；对于可手术治疗的食管癌、胃癌和结直肠癌，可选择新辅助治疗2-4 周期，待疫情结束后再行手术。但是对于出现出血、穿孔或梗阻的患者，应在评估COVID-19风险后尽早手术治疗。疫情期间新辅助治疗建议选择3-4 周的长周期化疗方案，以缩短医院暴露时间，降低感染风险。在食管癌和直肠癌的新辅助放化疗期间，建议选择长程放疗方案，以减少放化疗后等待手术的时间。对于早期肝胆胰系统肿瘤，因肿瘤进展相对较快，而药物治疗效果差，建议应在评估COVID-19 风险的前提下尽早手术[24]。因食管癌术后发生肺炎的比例较高，常会出现发热症状，需警惕与COVID-19鉴别[25]。对于结直肠癌，应首选腹腔镜手术以减少病毒暴露风险，同时为减少消化道重建术后吻合口漏导致的感染发热，建议对有吻合口漏危险因素的患者行预防性造口，但同时需兼顾考虑肠造口术后护理过程中的病毒感染风险[26]。

晚期：晚期消化系统恶性肿瘤进展相对较快，治疗方案多选择以全身治疗为主的综合治疗。疫情期间，建议首选间隔时间较长、院内停留时间短的治疗方案，并根据不同肿瘤建议选择口服化疗或靶向治疗为主的方案，如AXEPT 研究显示，对于转移性结直肠癌患者，伊立替康联合卡培他滨疗效不劣于FOLFIRI 方案，因此针对转移性结直肠癌建议选择CapeOX 和XELIRI 方案[24]。

3.2 非小细胞肺癌

早期非小细胞肺癌：在早期肺癌的治疗中，手术可以达到根治性治疗的目的，如果因COVID-19 流行的原因延误了患者手术时机，可能会明显影响患者预后，因此胸外科专家认为对于早期肺癌患者应在完全排除新冠状病毒肺炎之后进行手术，术前患者如有疑似感染症状，建议行SARS-COV-2 核酸检测排除感染且给予隔离14 天后行手术治疗，并建议手术前再次复查胸部CT 及血常规[27]。对于肺癌术后需行辅助治疗的患者，有研究显示，辅助治疗与手术的间隔时间与治疗效果无关，即使术后4 个月开始辅助化疗依然可以从中获益，因此，COVID-19 暴发期间建议可适当延长辅助治疗与手术的间隔时间[28,29]。对于术后N2 淋巴结转移的EGFR 突变肺癌患者，口服第一代EGFR 靶向药物亦可作为辅助治疗选择之一，以降低患者反复至医院就诊导致的交叉感染风险[29,30]。

晚期NSCLC:对于晚期NSCLC 患者，中华学会呼吸病学分会肺癌学组和中国呼吸肿瘤协作组通过对全国各地肺癌专家调查问卷，共同制定了新型冠状病毒肺炎流行期间的诊疗方案[31]，建议：（1）对于合并COVID-19 的晚期NSCLC 患者，首先应针对COVID-19 进行隔离治疗，对于重症患者停止所有抗肿瘤治疗，对于轻型和普通型患者可考虑继续使用靶向药物或暂停观察，不推荐化疗及免疫治疗；（2）对于COVID-19 治疗后的晚期NSCLC 患者，建议肺炎治愈出院2周后再开始靶向治疗，4 周以上再接受化疗、免疫治疗及静脉抗血管生成治疗；（3）对于无COVID-19 感染的晚期NSCLC患者，可常规行抗肿瘤治疗。

需要注意的是，免疫治疗所导致的间质性肺炎其症状和影像学特征与COVID-19 肺炎有诸多相似，需要根据流行病学史、病原学检测与COVID-19 进行鉴别，因此在疫情特殊时期需要慎重选择[29,31]。相反的，对于靶向治疗来说，即使是COVID-19 感染的肿瘤患者，如果肺炎较轻，同时进行EGFRTKI 治疗和抗病毒治疗也可能是安全的，有病例报道显示，一名口服奥希替尼治疗的NSCLC 患者，在确诊COVID-19 轻型感染之后，同时口服洛匹那韦/利托那韦以及奥希替尼，2 周后肺部炎症治愈，同时肿瘤病情亦维持稳定[32]。

3.3 小细胞肺癌

小细胞肺癌病情进展较快，广泛期小细胞肺癌中位生存时间仅为9-11 个月，推迟治疗将导致广泛期SCLC 患者肿瘤进展以及更差的预后。因此对于广泛期小细胞肺癌患者，应在排除COVID-19 的前提下，尽量于当地医院进行规律化疗，若疾病进展，可根据病情调整化疗方案或口服安罗替尼治疗[29,33]。

3.4 乳腺癌

因多数乳腺癌属于慢性疾病，徐兵河教授建议，应根据地区疫情严重程度和肿瘤疾病状态选择合理的对策，在COVID-19 疫情严重的地区，可适当推迟返院复查或治疗。对于乳腺癌术后辅助化疗的早期患者，辅助化疗开始时间延迟到术后90 天与30 天内开始化疗并不影响患者疗效。对于口服内分泌药物或应用曲妥珠单抗维持治疗的患者，推迟用药4-6 周并不会显著影响药物疗效，而同时需行药物性卵巢功能抑制的患者，可采用每3 月1 次的长效制剂以减少患者就诊次数。对于晚期乳腺癌患者，需要医师和患者进行讨论，根据患者情况选择个体化的合理治疗方案，可以考虑以内分泌治疗或口服化疗药物来代替静脉治疗方案，以保证疫情期间治疗的连续性[34]。

3.5 血液系统肿瘤

在新型冠状病毒肺炎疫情暴发期间，血液系统肿瘤患者的治疗同样应采取必要的调整措施以降低其感染风险。对于接受门诊造血干细胞移植的患者建议就近在移植中心居住，减少出行，对于在积极进行造血干细胞移植前准备的患者，可以在排除新型冠状病毒肺炎之后提前安排住院，对于新型冠状病毒肺炎疫情严重的地区，建议推迟非紧急的造血干细胞移植[35,36]。在现阶段缺乏疫苗或有效的抗病毒药物的情况下，应尽量强调个人防护，尤其是对于在家接受免疫抑制治疗的患者更加需要加强防护。对于需要化疗的患者，可在排除COVID-19 的前提下，在当地医院进行常规化疗。

4 总结

新型冠状病毒肺炎疫情暴发期间，肿瘤患者的常规诊疗受到了明显影响。尽管目前并无足够的证据证实肿瘤是否增加新型冠状病毒肺炎的感染风险，但肿瘤患者因为常常具备高龄和免疫抑制等高危因素，感染新型冠状病毒肺炎后发展为重症的风险更大。因此，在新型冠状病毒肺炎疫情期间，对于肿瘤患者的医疗管理除了需要评估患者的病情以外，还需要根据当地的疫情状态进行必要的调整，在防止肿瘤病情进展的同时，减少新型冠状病毒感染的风险。尽管目前国内的新型冠状病毒肺炎疫情已基本控制，但鉴于国外疫情的严重形势以及国内局部地区仍偶有散发病例出现，我们仍需警惕疫情复发，而对于医疗机构，加强入院病人筛查和管理仍具有非常重要的意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。