数据挖掘檀金川治疗慢性肾功能衰竭用药经验*

2021-03-26王泽泽高飞于相泽张俊霞檀金川

天津中医药 2021年3期

王泽泽，高飞，于相泽，张俊霞，檀金川

（1.河北中医学院研究生院，石家庄 050091；2.河北中医学院附属医院肾病一科，石家庄 050011）

慢性肾功能衰竭（CRF）是指在各种原发性或继发性慢性肾脏病的基础上，肾功能进行性损害直至衰竭所出现的一系列症状及代谢紊乱的临床综合征。其临床主要表现为肾小球滤过率下降、代谢产物潴留、水电解质和酸碱平衡失调等[1]，恶心呕吐为典型突出症状，本病属于中医的“溺毒”“虚劳”“关格”等范畴。原发性疾病主要以慢性肾小球肾炎为主，其次为小管间质性肾炎，近年来因生活方式及饮食习惯的改变，继发性因素致病比例呈递增趋势，主要为高血压病、糖尿病等[2]。檀金川教授行医30余载，在治疗各类肾脏疾病方面有丰富的临床经验，创立“肾病三期分治法”—“初病治湿，中期活血，久病通络”[3]和“综合个体疗法”，用于治疗急慢性肾功能衰竭、急慢性肾小球肾炎、肾病综合征、紫癜性肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病、乙肝相关性肾炎、肾结石、痛风性肾病等，治疗效果显著。

1 资料与方法

1.1 资料来源本研究所有病案资料均来源于2016年1月—2019年4月由河北省中医院檀金川教授诊治的慢性肾衰竭病案。

1.2 纳入标准 1）符合KDIGO 2012慢性肾脏病评估和管理的临床实践指南提出的慢性肾脏病定义和分期标准，选取3～5期未透析患者。2）病例情况完整。明确姓名、年龄、性别、职业、遗传病史、基础疾病等信息。3）符合中医“肾衰病”诊断，发病时间大于或等于6个月，服用中药汤剂者。4）参照疗效判定标准[4]评定治疗“有效”。5）年龄在18～70岁之间。

1.3 排除标准 1）诊断不明确者。2）合并多脏器功能严重不全及病情危重者。3）无法配合规律疗程治疗，依从性差者。4）妊娠或哺乳期妇女。5）正在使用较大量激素或免疫抑制剂治疗者。6）正在接受其他相关临床试验研究者。

1.4 数据库的建立与规范将姓名、年龄、中医诊断、西医诊断、中医证型、中药处方录入EpiData3.5软件，将录入中药数据转换为Excel格式，依据《中华人民共和国药典》对中药名进行规范化处理，如将“酒大黄”规范化为“大黄”“川断”规范化为“续断”“全虫”规范化为“全蝎”。

1.5 数据分析为保证数据挖掘系统数据格式兼容，主要依据《中华人民共和国药典》补充完整中药的性、味、归经及中药学分类情况。应用SPSS19.0软件对相关中药数据进行频次、聚类分析。应用R 3.5软件，加载arules包对数据进行Apriori关联规则分析，得出相关药物之间配伍规律[5]。

2 结果

2.1 频次统计情况共纳入方剂433首，涉及中药163味，总使用次数7 198次。其中有32味中药使用频次大于60次，前15位的药物频次由高至低分别为土茯苓、积雪草、大黄、川芎、甘草、黄芪、龟板、当归、地龙、蒲公英、莪术、茯苓、六月雪、僵蚕、夏枯草，见表1。

表1 高频中药统计表（频次＞60次）Tab.1 Statistical table of high frequency Chinese medicine（frequency>60）次

药物以寒、温、平为主，寒性、温性、平性、凉性、热性使用频次分别为 3 039、2 166、1 649、322、11次。在五味频次分析中，甘味、苦（微苦）味、辛（微辛）味、淡味、咸味、酸味使用频次分别为3 193、2 978、1 971、762、581、210 次。归经分析结果显示肝经用药频次最高，脾经、胃经次之。见表2。中药分类频次分析结果显示前3位依次是补虚药、清热药、活血化瘀药。其中补气药与清热解毒药使用频次最多，见表3。

表2 所有中药的归经频次统计表Tab.2 Statistics of the medicinal properties，taste and frequency of all the traditional Chinese medicines 次

表3 中药分类频次统计表（频次＞60次）Tab.3 Statistical table of Chinese medicine classification frequency（frequency＞60）次

2.2 基于关联规则分析的组方规律研究设置置信度为0.8，支持度为0.5，对433首方剂中的中药进行关联规则分析，前5组为：土茯苓—当归，积雪草—龟板，土茯苓—龟板，黄芪—积雪草，黄芪—土茯苓。结果见表4，并根据相关药对的关联规则，制作药物关联规则网络图。见图1。

图1 药物网络展示图（支持度50%，置信度80%）Fig.1 Drug network diagram（Support 50%，confidence 80%）

表4 中药关联规则分析Tab.4 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine%

2.3 中药聚类分析将使用频次＞60次的32味中药进行系统聚类分析，在欧氏距离平方为5时，中药可分成6类，得到6个相关处方，见表5。

表5 频次＞60%的中药聚类分析结果Tab.5 Cluster analysis results of Chinese medicines with frequency>60%

3 讨论

中药分类频次分析结果显示，使用频次最高的是补虚药，其次是清热药和活血化瘀药，补气药与补阳药在补虚药中所占比例较大，清热药中清热解毒药使用频次最高，《素问·评热病论》说：“邪之所凑，其气必虚。”故本虚标实是CRF的基本病理情况。本虚以脾肾两虚为主，早期为脾肾气虚，中期为脾肾阳虚，后期为元阳衰败甚至阴竭阳脱，根据病程变化、患者自身体质或合并其他基础疾病等因素，亦有肝肾阴虚、气阴两虚等证型，檀教授认为肾病日久必损及脾肾阳气，元阳不足，失于气化、固摄、封藏，脾阳不振，失于运化、升清、统摄，临床上常出现水肿、蛋白尿、血尿、乏力等一系列症状，故用药性味以甘、温、平居多，药物归经以肝、肾、脾、胃、肺经为主，旨在补益脾肾以固本；标实以水湿、血瘀、浊毒为主。《素问·逆调论》说：“肾者水藏，主津液。”《素问·至真要大论》说：“诸湿肿满，皆属于脾。”故CRF多有水湿内蕴表现；气滞致瘀、因虚致瘀、久病必瘀，瘀血是伴随疾病病程始终的病理因素，水瘀互结，气机不畅，蕴久酿生湿热，日久炼液成毒，故祛除“湿、瘀、毒”是治疗CRF的关键所在，用药性味以寒、苦、辛居多。檀教授创立“初病治湿，中期活血，久病通络”的三期分治疗法，正合CRF的基本病机，临床辨证施治做到有的放矢。

结合表1、表4、图1分析结果，总结出檀教授常用药物经验，针对本虚，檀教授擅用黄芪、白术、茯苓、甘草、杜仲、续断、龟板、熟地黄等药，其中白术、茯苓、甘草为四君子汤变方，以补益中焦；熟地黄与出现频率较高的活血药川芎、当归配伍，则为四物汤之变方，两者合用可气血双补。需注意的是CRF多有水瘀互结等情况，易酿生湿热，故不建议使用附子等甘温燥烈之品，于补无益，唯恐扰动正气，助湿生热，耗伤阴津，进一步加重病情。补益药尤重用黄芪，因其药味甘、性微温，温而不燥，可补元阳、治劳伤、摄精升阳、充膜原、肥腠理、托毒排脓、利水消肿。现代药物研究显示，黄芪提取物可护肝、促进蛋白质合成、使细胞生长旺盛、增强免疫、抗炎、抗肿瘤等作用，黄芪水煎液可保护肾脏，消除尿蛋白[6]，临床效果良好，一般用量在20～50 g之间，儿童用量依年龄、病情酌定，一般在6～15 g；CRF病情日久，真阴耗伤，熟地黄虽大补阴精，药力尚恐不足，滋阴应以血肉有情之品为首选，龟板，咸、甘、微寒，归肝、肾、心经，可滋阴潜阳、益肾强骨，大补阴精同时益肾作用亦突出，如阴虚症状较重，可同时配伍鳖甲，两者一般用量为15～20 g。

标实主要以“湿、瘀、毒”为主。CRF病程日久，中焦素虚，湿邪留恋酿生湿热，并与瘀血互结，难以祛除，针对湿邪需从多角度着手：健脾祛湿—黄芪、白术；理气化湿—陈皮；其性味辛温，辛宣流动，可调畅中焦气机，醒脾开胃，联合甘草调和诸药，使全方补而不滞，攻而不伤正，同时需注意甘草用量，甘能聚水，临床一般仅用2～3 g，以生品为主；利水渗湿—茯苓、车前子，“治湿不利小便，非其治也”[7]，茯苓淡渗利湿，车前子利尿通淋给湿邪以出路，使其从小便排出；清热解毒利湿—积雪草、蒲公英、白茅根、金钱草、土茯苓；此类药物临床上使用频率较高，盖因CRF病程日久，体内易生湿热，且不易祛除，蒲公英、白茅根还具有清热利湿而不甚伤阴的特点；祛风胜湿—青风藤，青风藤祛湿同时尚具有较好的降低尿蛋白作用[8]，用量15～30 g之间，病情较重者可与海风藤合用，三焦为决渎之官，水道出焉，又为元气之别使，三焦畅通与否的关键在于中焦[9]，以上五法分消走泄俱全，可使中焦开、三焦通而水道利，则湿邪自除。

气滞致瘀、因虚致瘀、久病必瘀。血瘀是导致CRF持续发展、肾功能进行性减退的重要因素，对于瘀血的治疗应贯穿CRF病程始终，治疗瘀血的常用药物主要为川芎、当归、地龙、莪术、丹参、穿山龙、全蝎、僵蚕等；檀教授在临床常用川芎和当归，用量一般为10～15 g，且两者经常以对药出现，活血同时可与熟地黄等滋阴药组成四物汤类方以补血；现代药理研究结果显示，川芎的有效成分川芎嗪可抑制肾细胞凋亡，从而起到保护肾脏组织的作用[10]；恶血不去，新血不生，丹参活血化瘀，以通为补，故有一味丹参饮，功同四物汤之说；久病入络，檀教授治疗瘀血擅用动物类药物，如全蝎、地龙、僵蚕等，可搜风通络，攻毒散结，息风止痉，药力峻猛，直达病所，该类药物有抗凝血、抗惊厥、抗癫痫等作用[11]，CRF的残余肾单位都处于高度代偿状态，入球小动脉压力增高，檀教授认为使用虫类药在抗凝血的同时，可预防小血管痉挛的发生，更好地保护残余肾单位，一般在CRF中后期或舌质偏暗者加用虫类药物。全蝎使用频率较高，用量3～5 g，地龙12～15 g之间。当归、川芎以活血、补血为主，全蝎、地龙以化瘀通络为主，两类药物相须为用。

毒邪是由湿邪、热邪、瘀血等久淤体内不得排出而成，排毒常用药物有土茯苓、积雪草、酒大黄、六月雪、夏枯草、鬼箭羽等。此类药物皆有清热解毒之功效，又各有侧重，433首方剂中使用频率最高的前3位药物分别为土茯苓、积雪草、大黄，均为祛除湿热毒邪的药物，药物网络展示图显示其核心药物为土茯苓、积雪草，由此可见清除湿热毒邪为治疗的重中之重。土茯苓，甘、淡、平，可解毒除湿而不伤正，降蛋白、血肌酐及尿素氮作用较好，用量在5～20 g之间；积雪草，俗称崩大碗，苦、辛、寒，归肝、脾、肾经，清热利湿，解毒消肿，内外肿痛疮疡均可消，不仅用于外科痈疮久溃不敛，亦治血中之邪毒，病情较轻者单品煎汤服用亦有疗效[12]，一般用量为5～15 g；大黄又名“川军”“将军”，为四大柱药之一，泻下攻积，荡涤肠腑，药力峻猛，排毒功效显著，但久服易伤正气，不适宜CRF病患的体质特点，故导师一般用酒大黄，用量在10～20 g之间，泻下力缓又可活血祛瘀，祛腐生新，以通为补，使毒素从魄门排出。《素问·五脏别论》说：“魄门亦为五脏使，水谷不得久藏。”CRF病患须保持大便规律、通畅，使魄门开合有度，五脏亦为之所振奋[13]。夏枯草偏于软坚散结，鬼箭羽偏于降尿蛋白，其含有原儿茶酸、槲皮素、山柰酚有较好的抗氧化作用[14]，六月雪偏于降尿素氮等毒素。

结合表4得出的中药关联规则分析用药规律：当归与土茯苓配伍，川芎与土茯苓、积雪草配伍，两组药物为活血药与清热利湿解毒药配伍，当归、川芎辛开，土茯苓、积雪草苦降，配伍使用可宣通气机，利于毒素排出；CRF基本病理情况为本虚标实，真阴本已不足，故用龟板与土茯苓、积雪草配伍，意在保护机体阴液，三药配伍既可驱邪又可护阴而不伤正，正所谓“阴邪多一分，真阴少一分”，甘草调和诸药，与土茯苓、积雪草配伍可护正、缓急，使药力更趋平和；酒大黄、土茯苓、积雪草3药组合为排毒泄浊的主药，3药同施可相互促进，发挥更大药力。黄芪与土茯苓、积雪草组合，一升一降，一补一泻，攻补兼施，加之酒大黄通腑泄浊之力，驱邪而不伤正，研究显示黄芪与大黄配伍对慢性肾功能衰竭大鼠的肠粘膜有保护作用，通过减少肠道菌群和体内毒素移位而改善内环境，大黄与黄芪最恰当比例为1∶4[15]。黄芪在慢性肾功能衰竭治疗药物中频次尤高，临床中应用广泛，疗效亦有相关药理的验证[16]。以上诸药配伍，升降出入皆全，则清阳得升，浊阴得降，毒素得以排出，正气得以恢复。